分子病態を基本とした前頭葉てんかんに対する薬力学的個別化治療の開発

• 研究課題/領域番号: 18659330
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 三重大学 (2007); 弘前大学 (2006)
• 研究代表者: 岡田 元宏 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10281916)
• 研究分担者: 上野 伸哉 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00312158) ; 森 文秋 弘前大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (60200383) ; 朱 剛 弘前大学, 大学院・医学研究科, 助教 (80400133) ; 城山 隆 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (00252354) ; 元村 英史 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (10324534) ; 福澤 雅志 弘前大学, 農学生命科学部, 助教授 (10231557) ; 森山 朋子 弘前大学, 医学部, 助手 (90400134)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2007年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: てんかん / 遺伝子 / 分子生物学 / 神経伝達

研究概要

家族性及び孤発性てんかん患者から発見された遺伝子変異を導入した遺伝子改変モデル動物を作出し,表現的妥当性(てんかん発作症状が人てんかん患者の発作と同等であるか否か)、構造的妥当性(予測される病態が人と同等であるか否か)、予測的妥当性(人患者への治療反応性が同等であるか否か)を評価し,本遺伝子改変モデル動物がてんかんモデル動物として,表現的、構造的、予測的妥当性を獲得したモデル動物であることを証明した。続いて,この遺伝子改変モデル動物の発症週齢前後における遺伝子発現の変異をマイクロアレイ及びreal-time PCR,蛋白合成の変異をwestern blotting及び免疫化学染色法,情報伝達機能変異をin vivomicrodialysis,slice patch-clamp,optical MED64systemを用いて手解析し,分子基盤の構成変異が中枢神経系機能性疾患発症の必要条件であることを明らかにした。発症前の遺伝子発現変異解析に従った,遺伝子発現変異の機能的補正を実現しうる低分子化合物のスクリーニングを行い,発症前期からの候補物質"A"の投与によって,発症を抑制する可能性を示唆する結果を得た。新たに作出した3種類の遺伝子を導入したトランスジェニックラットと1種類のノックインマウスも同様の解析手法を用いて,新たな治療法の確立に寄与する研究ストラテジーの構築に展開したい。

研究成果

• [雑誌論文] Associations between psychotic-like experiences and mental health status and other psychopathologies among Japanese early teens. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishida A, Tanii H, Nishimura Y, Kajiki N, Inoue K, Okada M, Sasaki T, Okazaki Y.
  • 雑誌名: Schizophr Res (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbamazepine prevents breakdown of neurotransmitter release induced by hyperactivation of ryanodine receptor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Okada M, ZhuG, Kaneko S.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 52 ページ: 1538-1546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Staphylococcal enterotoxin induces emesis through increasing serotonin release in intestine and it is downregulated by cannabinoid receptor 1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hu Dl, Zhu G, Mori F, Omoe K, Okada M, Wakabayashi K, Kaneko S, Shinagawa K, Nakane A.
  • 雑誌名: Cell Microbiol 9 ページ: 2267-2277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frontal dysfUnction during a cognitive task in drug-naive patients withpanic disorder as investigated by multi-channel near-infrared spectroscopy imaging. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Tanii H, FukudaM, Kajiki N, Inoue K, Kaiya H, Nishida A, Okada M, Okazaki Y.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 59 ページ: 107-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis for the GABAA receptor-mediated tonic inhibition in ratsomatosensory cortex. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada J, Furukawa T, Ueno S Yamamoto S, Fukuda A.
  • 雑誌名: Cereb Cortex 17 ページ: 1782-1787
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insertion of alpha7 nicotinicreceptors at neocortical layer VGABAergicsynapses is induced by abenzodiazepine,midazolam. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Yamada J, Ueno S, Kubota H, Furukawa T, Yamamoto S, Fukuda A.
  • 雑誌名: Cereb Cortex 17 ページ: 653-660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of interleukin-1beta on hippocampal glutamate and GABA releases associated with Ca2+-induced Ca2+ releasing systems. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhu, G.et al.
  • 雑誌名: Epilepsy Res 71 ページ: 107-107
• [雑誌論文] Regulation of Dictyostelium prestalk-specific gene expression by a SHAQKY family MYB transcription factor. Development. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukuzawa, M.et al.
  • 雑誌名: Development 133 ページ: 439-439
• [雑誌論文] Molecular Basis for the GABAA Receptor-Mediated Tonic Inhibition in Rat Somatosensory Cortex. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada, J.et al.
  • 雑誌名: Cereb Cortex
• [雑誌論文] Insertion of {alpha}7 Nicotinic Receptors at Neocortical Layer V GABAergic Synapses Is Induced by a Benzodiazepine, Midazolam. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada, J.et al.
  • 雑誌名: Cereb Cortex