アルツハイマー病ベータ・アミロイド・フィブリルとオリゴマーの解析

• 研究課題/領域番号: 18659334
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 里 直行 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (70372612)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2007年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / Aβ離散 / curcumin / Aβクリアランス

研究概要

我々の研究室では、アルツハイマー病の画期的な治療法の開発を行っているが、Aβの離散をはじめてゲルろ過により可視化した(Sato N. et a1. Neurobiol Dis 2006)。1999年にAβワクチン療法により、老人斑が消失することを示された。我々は、試験管内において、凝集Aβと可溶性Aβが平衡状態にあることに気付き、凝集Aβを遠心して上清の可溶画分を順次、PBSに置き換え、そこに溶出してくるAβをゲルろ過にかけることにより、Aβの離散を可視化した。Aβ40はモノマーとして、Aβ42はモノマーおよびダイマー・トリマーとして凝集Aβから離散することがわかった。さらにAβ42はAβ40に比し、凝集体より離散しにくいことが判明した。さらに、この系を用いてAβ離散を促進する低分子をスクリーニング可能であることが判明した。クルクミンはAβの凝集を抑制、Aβの離散を促進し、アルツハイマー病APPトランスジェニック・マウスにおいて治療効果があることが認められている。クルクミンがAβ sink assayにおいても離散を促進することが判明した。以上のことから、このアッセイ系はアルツハイマー病の画期的な治療法の開発に有効であることを示した。さらに、我々はAβの脳室内投与モデルを用いて、行動評価とともにAβの蓄積を評価可能であることを確認した。このAβの脳室内投与モデルに対してin vitro Aβ sink assayでpositiveであった各種治療法を検討した。その中でクルクミンは本モデルにおいても、行動実験およびAβの蓄積において治療効果を認めた。以上のことから、Aβ sink assayおよびAβの脳室内投与モデルをスクリーニングの系として、アルツハイマー病の画期的治療法の開発が可能であることを実証した。

研究成果

• [雑誌論文] Alleviation of Aβ-induced cognitive impairment by ultrasound-mediated gene transfer of HGF in a mouse model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi D, Sato N, Shimamura M, Kurinami H, Takeda S, Shinohara M, Suzuki S, Kojima M, Ogihara T and Morishita R.
  • 雑誌名: Gene Therapy (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of amyloid β-induced memory impairment by fluvastatin, associated with the decrease in amyloid β accumulation and oxidative stress in amyloid β injection mouse model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurinami H, Sato N, Shinohara M, Takeuchi D, Takeda S, Shimamura M, Ogihara T and Morishita R.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Medicine (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Renin-Angiotensin System, Hypertension and cognitive dysfunction in Alzheimer's Disease: New Therapeutic Potential. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Sato N, Morishita R
  • 雑誌名: Frontiers in Bioscience 13 ページ: 2253-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of gamma-secretase in postnatal angiogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Nakagami H, Takami Y, Sato N, Saitoh Y, Nishikawa T, Mori M, Koriyama H, Tamai K, Morishita R, Kaneda Y.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 363 ページ: 584-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed Post-ischemic Treatment with Fluvastatin Improved Learning and Memory Deficit After Stroke in Rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Sato N, Sata, M, Kurinami, H, Takeuchi, D, Wakayama, K, Hayashi, T, Iida, H, Mori shita R.
  • 雑誌名: Stroke 38 ページ: 3251-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of hepatocyte growth factor and c-Met after spinal cord injury in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Sato N, Sata M, Wakayama K, Ogihara T, Morishita R.
  • 雑誌名: Brain Res. 1151 ページ: 188-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative measurement of neurological deficit after mild (30 min) transient middle cerebral artery occlusion in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wakayama K, Shimamura M, Sata M, Sato N, Kawakami K, Fukuda H, Tomimatsu T, Ogihara T, Morishita R
  • 雑誌名: Brain Res. 1130号 ページ: 181-187
• [雑誌論文] Gene Transfer of Hepatocyte Growth Factor Gene Improves Learning and Memory in the Chronic Stage of Cerebral Infarction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Sato N, Waguri S, Uchiyama Y, Hayashi T, Iida H, Nakamura T, Ogihara T, Kaneda Y, Morishita M
  • 雑誌名: Hypertension 47 ページ: 742-751
• [雑誌論文] Development of new screening system for Alzheimer Disease, in vitro Aβ sink assay, to identify the dissociation of soluble Aβ from fibrils. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Okochi M, Taniyama Y, Kurinami H, Shimamura M, Takeuchi D, Hamada H, Fukumori A, Kiyosue K, Taguchi T, Tanaka T, Miyasaka M, Takeda M, Ogihara T, Morishita R
  • 雑誌名: Neuobiology of Disease 22 ページ: 487-495
• [雑誌論文] Gene Therapy for Ischemic Brain Disease with special reference to Vascular Dementia.
  • 著者名/発表者名: Sato N, Shimamura M, Takeuchi D, Kurinami H, Ogihara T, Morishita R
  • 雑誌名: Geriatrics and Gerontology International (in press)
  • NAID: 10019489400
• [学会発表] Ultrasound-mediated gene transfer of HGF improved Abeta-induced cognitive impairment in mice associated with upregulat ion of BDNF and downregulation of oxidative stress. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi D, Sato N, Shimamura M, Kurinami H, Takeda S, Shinohara M, Suzuki S, Kojima M, Ogihara T and Morishita R.
  • 学会等名: Neuroscience 2007
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2007-11-07
• [産業財産権] Remedy for Alzhei mer's disease (2007)
  • 発明者名: 里直行、林真一郎、竹内大亮、森下竜一
  • 権利者名: 大阪大学、アンジェスMG
  • 出願年月日: 2007-05-24
  • 外国