細胞老化に関与するp53下流遺伝子の単離と機能解析

• 研究課題/領域番号: 18687012
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松田 浩一 東京大学, 医科学研究所, 助教 (90401257)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 25,740千円 (直接経費: 19,800千円、間接経費: 5,940千円); 2008年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円); 2007年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2006年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: p53 / 老化 / 細胞老化 / 遺伝子多型 / 前立腺癌 / 癌抑制遺伝子

研究概要

老化関連研究は社会の高齢化に伴い注目度も高まり、老化関連因子が次々と明らかになる等分子レベルでもそのメカニズムが解明されつつある。癌化との関連についても活発に研究が進められ、細胞老化という現象が前癌組織でも観察され、老化が癌化へのバリアーとして機能している可能性が示唆された。さらにマウスでの解析などにより代表的な癌抑制遺伝子であるp53が個体老化及び細胞老化へ関与することが示され、細胞老化誘導がp53の癌抑制機能の一端を担っていると認識されるようになった。
本研究の目的は 1)p53遺伝子導入による発現誘導 2)細胞の継代に伴う遺伝子発現変化 3)癌組織及び前癌組織における遺伝子発現プロファイル 以上3 つのマイクロアレーデータを用いて網羅的な遺伝子スクリーニングを行うことによりp53依存性細胞老化関連遺伝子を単離することである。その結果p53及び細胞老化の過程で発現誘導されかつ前立腺癌組織で顕著に発現が減少している遺伝子としてp53SA1を同定した。p53SA1はプロモーター上のp53結合配列を介してp53によって発現誘導されp53の直接の下流遺伝子である事が明らかとなった。さらにp53SA1を過剰発現させた際に、複数の細胞株において増殖抑制効果を示すとともに、老化のマーカーであるSA-βgal染色陽性細胞が観察された。またp53SA1の発現抑制によっても酸化ストレスによって誘導される細胞老化が抑制されたことより、p53SA1は細胞老化の重要なメディエーターである事が明らかとなった。p53SA1遺伝子上のアミノ酸置換を伴う多型によって、細胞内の局在が膜型と細胞質型とに変化することが確認された。さらに膜型のp53SA1のキャリアーでは前立腺癌の発症が増加する傾向が認められた。また前立腺癌組織において発現を検討した所、顕著な発現抑制が確認され、この発現低下にはp53の変異に加えepigeneticな発現抑制機序が関与していることが示された。以上の結果よりp53SA1は癌組織において老化を誘導することによって癌抑制遺伝子として働く可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] XEDAR as a putative colorectal tumor suppressor that mediates p53-regulated anoikis pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa C, Furukawa Y, Yoshida N, Arakawa H, Nakamura Y, Matsuda K.
  • 雑誌名: Oncogene (In press)
• [雑誌論文] Orphan receptor tyrosine kinase ROR2 as a potential therapeutic target for osteosarcoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Morioka K, Tanikawa C, Ochi K, Daigo Y, Katagiri T, Kawano H, Matsuda K, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. Apr 15
  • NAID: 10027191977
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies variants in the HLA-DP locus associated with chronic hepatitis B in Asians (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamatani Y, Wattanapokayakit S, Ochi H, Kawaguchi T, Takahashi A, Hosono N, Matsuda K, et al.
  • 雑誌名: Nat Genet. May;41(5) ページ: 591-5
• [雑誌論文] Evaluation of imputation-based association in and around the integrin-alpha-M (ITGAM) gene and replication of robust association between a non-synonymous functional variant within ITGAM and systemic lupus erythematosus (SLE) (2009)
  • 著者名/発表者名: Han S, Kim-Howard X, Deshmukh H, Kamatani Y, Viswanathan P, Guthridge JM, Matsuda K, et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. Mar 15;18(6) ページ: 1171-80
• [雑誌論文] 大腸癌関連遺伝子の全ゲノム関連解析 (2009)
  • 雑誌名: 最新医学 64巻4号
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies variants in the HLA-DP locus associated with chronic hepatitis B in Asians (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamatani Y, Wattanapokayakit S, Ochi. H, Kawaguchi T, Takahashi A, Hosono N, Kubo M, Tsunoda T, Kamatani N, Kumada H, Puseenam A, Sum T, Daigo Y. Chavama K. Chantratila W, Naltatinira Y, Matsuda
  • 雑誌名: Nat Genet 41(5) ページ: 591-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of imputation-based association in and around the integrin-alpha-M (ITGAM) gene and replication of robust association between a non-synonymous functional variant within ITGAM and systemic lupus erythematosus (SLE) (2009)
  • 著者名/発表者名: Han S, Kim-Howard X, Deshmukh H, Kamatani Y, Viswanathan P, Guiluidge JM, Thomas K, Kaufman KM, Ojwang J, Rojas-Villarraga A, Baca V, Orozco L, Rhodes B, Choi CB, Gregersen PK, Merrill JT, James JA, Gaffney PM, Moser KL, Jacob CO, Kimberly RP, Harley JB, Bae SC, Anaya JM, Alarcon-Riquelme ME, Matsuda K Vvse TJ. Nath SR
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet 18(6) ページ: 1171-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on 11q23 and replicates risk loci at 8q24 and 18q21 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tenesa A, Farrington SM, Prendergast JG, Porteous ME, Walker M, Haq N, Matsuda K, et al.
  • 雑誌名: Nat Genet. May;40(5) ページ: 631-7
• [雑誌論文] Functional SNPs in CD244 increase the risk of rheumatoid arthritis in a Japanese population (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Yamada R, Kochi Y, Sawada T, Okada Y, Matsuda K, et al.
  • 雑誌名: Nat Genet. Oct;40(10) ページ: 1224-9
• [雑誌論文] Involvement of kinesin family member 2C/mitotic centromere-associated kinesin overexpression in mammary carcinogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimo A, Tanikawa C, Nishidate T, Lin ML, Matsuda K, Park JH, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. Jan;99(1) ページ: 62-70
  • NAID: 10024000927
• [雑誌論文] Potential involvement of p53 in ischemia/reperfusion-induced osteonecrosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Okuma C, Kaketa T, Hikita A, Matsuda K, Nakamura M, Nagase Y, et al.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab. 26(6) ページ: 576-85
  • NAID: 10024460040
• [雑誌論文] A functional SNP in the NKX2.5-binding site of ITPR3 promoter is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus in Japanese population (2008)
  • 著者名/発表者名: Oishi T, Iida A, Otsubo S, Kamatani Y, Usami M, Takei T, Matsuda K, et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 53(2) ページ: 151-62
  • NAID: 10021247900
• [雑誌論文] CDC20, a potential cancer therapeutic target, is negatively regulated by p53 (2008)
  • 著者名/発表者名: Kidokoro T, Tanikawa C, Furukawa Y, Katagiri T, Nakamura Y, Matsuda K
  • 雑誌名: Oncogene Mar 6;27(11) ページ: 1562-71
• [雑誌論文] Identification of a significant association of a single nucleotide polymorphism in TNXB with systemic lupus erythematosus in a Japanese population (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamatani Y, Matsuda K, Ohishi T, Ohtsubo S, Yamazaki K, Iida A, et al.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 53(1) ページ: 64-73
  • NAID: 10021247556
• [雑誌論文] CDC20, a potential cancer therapeutic target, is negatively regulated by p53 (2008)
  • 著者名/発表者名: Kidokoro T, Tanikawa C, Furukawa Y, Katagiri T, Nakamura Y, Matsuda
  • 雑誌名: Oncogene 27(11) ページ: 1562-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential involvement of p53 in ischemia/reperfusion-induced osteonecrosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Okuma C, Kaketa T, Hikita A, Matsuda K, Nakamura M, Nagase Y, Oshima Y, Iwasawa M, Nakamura Y, Kurosawa H, Nakamura K, Tanaka S
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 26(6) ページ: 576-85
  • NAID: 10024460040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on 11q23 and replicates risk loci at 8q24 and 18q21 (2008)
  • 著者名/発表者名: Tenesa A. Farrington SM. Prendergest JG, Porteous ME, Wslker M, Haq N, Beenetson RA, Thoodoratou E, Cetnarskyj R, Cartwright N, Semple G, Clark Arl, Reid FJ, Smith LA, Kavoussanakis K. Roessler T. Pharoah PD, Emir S, Schafmayer C, Tape J, Schreiber S, ValzkeN. Schmidt CO, Hanme J, Chang-Claude J, Hoffmeister M. Brenner H, %limning S, Canzian F, Capella G, Moreno V, Deary IJ, Starr JM, Tomlinson IP. Kemp Z, Hiwarth K. Casvajal Cacmona L, Webb E. Broderick P. Vijayakrisiman J. Houlston RS, Rennert G. Ballinger D, Rezak L. Gruber SB, Matsuda K. Kidokoro T, Nekrunnra Y, Zanke BW, Greenwood CM, Rangrej J, Kustra,R Montpetit A. Hudson TJ, Gallinger S. Campbell H, Dunlop MG
  • 雑誌名: Nat Genet 40(5) ページ: 631-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional SNPs in CD244 increase the risk of rheumatoid arthritis in a Japanese population (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Yamada R., Kochi Y, Sawada T, Okada Y, Matsuda K, Kamatani Y, Mori M, Shimane K, Hirabayashi Y, Takahashi A, Tsunoda T, Miyatake A, Kubo M, Kamatani N. Nakamura Y, Yamamoto K
  • 雑誌名: Nat Genet 40(10) ページ: 1224-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDC20, a potential cancer therapeutic target, is negatively regulated by p53. (2008)
  • 著者名/発表者名: T. omohide Kidokoro, et. al.
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 1562-1571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on 11q23 and replicates risk loci at 8q24 and 18q21. (2008)
  • 著者名/発表者名: Albert Tenesa, et. al.
  • 雑誌名: Nature Genetics (in press)(In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional SNP in the NKX2.5-binding site of ITPR3 promoter is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus in Japanese population. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Oishi, et. al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 53 ページ: 151-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a significant association of a single nucleotide polymorphism in TNXB with systemic lupus erythematosus in a Japanese population. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoichiro Kamatani, et. al.
  • 雑誌名: J Hum Genet 53 ページ: 64-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nonsynonymous SNP in PRKCH (protein kinase C eta) increases the risk of cerebral infarction (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubo M, Hata J, Ninomiya T, Matsuda K, Yonemoto K, Nakano T, et al.
  • 雑誌名: Nat Genet. Feb;39(2) ページ: 212-7
• [雑誌論文] Oncogenic role of KIAA0101 interacting with proliferating cell nuclear antigen in pancreatic cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Takehara A, Matsuda K, Eguchi H, Ohigashi H, Ishikawa O, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. Mar 15;67(6) ページ: 2568-76
• [雑誌論文] Functional SNP in an Sp1-binding site of AGTRL1 gene is associated with susceptibility to brain infarction (2007)
  • 著者名/発表者名: Hata J, Matsuda K, Ninomiya T, Yonemoto K, Matsushita T, Ohnishi Y, et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. Mar 15;16(6) ページ: 630-9
• [雑誌論文] Functional SNP in an Spl-binding site of AGTRLl gene is associated with susceptibility to brain infarction. (2007)
  • 著者名/発表者名: Jun Hata, et. al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 630-639
  • 査読あり
• [学会発表] Genome-wide association study identified colorectal cancer susuceptible loci on 11q23, 8q24, and 18q21 in both Caucasian and Japanese population (2008)
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] Genome-wide association study identified colorectal cancer susuceptible loci on 11q23, 8q24, and 18q21 in both Caucasian and Japanese population (2008)
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-09-28
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析による大腸癌疾患感受性領域の同定 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松田浩一、城所知秀、久保充明、中村祐輔
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-09-28
• [学会発表] Genome wide screening of novel p53 target genes and their involvement in tumorigenesis and cellular senescence (2007)
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] Genome wide screening of novel p53 target genes and their involvement in tumorigenesis and cellular senescence. (2007)
  • 著者名/発表者名: Koichi Matsuda
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] メカニカルストレスに反応して骨量維持に働く新規遺伝子Znt5(Zinc transporter 5)の単離と機能解析 (2007)
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-07-19
• [学会発表] Identification of novel p53-target genes and their physiological roles in tumor suppression and cellular senescence. (2007)
  • 著者名/発表者名: Koichi Matsuda
  • 学会等名: American association of cancer research
  • 発表場所: Los angels, USA
  • 年月日: 2007-04-17
• [学会発表] Identification of novel p53-target genes and their physiological roles in tumor suppression and cellular senescence (2007)
  • 学会等名: アメリカ癌学会
  • 発表場所: Los Angeles
  • 年月日: 2007-04-15
• [学会発表] 細胞老化にともなうp53関連遺伝子の発現解析 (2006)
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2006-09-28
• [学会発表] Screening of p53 regulated genes by cDNA microarray and analysis of its expressions in cancer tissue (2006)
  • 学会等名: アメリカ癌学会
  • 発表場所: Washington, DC
  • 年月日: 2006-04-02
• [備考] 2008.3.31 毎日新聞 「大腸癌疾患感受性遺伝子を同定」
• [備考] 2009.5.1 朝日新聞 「慢性B 型肝炎の個人差関連の遺伝子を特定」
• [備考] 2009.5.14 読売新聞 「お酒に弱いのに飲酒・喫煙 食道がんリスク190倍」
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/nakamura/main/top.html