低分子量G蛋白質を制御する新たな活性調節因子群の同定と細胞接着・運動における役割

• 研究課題/領域番号: 18687013
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 加藤 裕教 京都大学, 生命科学研究科, 准教授 (50303847)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 29,120千円 (直接経費: 22,400千円、間接経費: 6,720千円); 2007年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円); 2006年度: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 細胞・組織 / 発生・分化 / 癌

研究概要

組織や器官の形成において、細胞がある特定の時期に特定の場所へと移動し接着することが重要である。一方、がん細胞の浸潤・転移や神経ネットワーク形成の異常による神経疾患など、細胞の接着・運動は疾患とも深く関連があり、このような疾患の治療において、細胞の接着・運動をコントロールする仕組みを解明し、その仕組みに関わる分子をターゲットとした治療法を確立することが重要であると考えられる。今年度の研究では、運動系神経回路形成における新たな分子メカニズムを見出したので報告する。我々の手足の動きは運動皮質から脊髄へと投射される神経回路によって制御されている。そこではエフリンB3とその受容体EphA4が作用することで神経軸索の反発作用が働き、軸索が脊髄の正中線を超えることを防いでいる。そのため我々は手足を別々に動かすことが出来るようになっている。この仕組みにおけるエフリンB3/EphA4の細胞内情報伝達において、EphA4受容体は低分子量G蛋白質Rac特異的GAPであるα-chimerinと結合し、その活性依存的にRacを不活性化することで脊髄正中線における反発作用を引き起こしていることを見出した。実際Racは神経軸索の伸長に必須であり、その活性を抑制することが軸索の反発作用には重要であることが明らかとなった。この成果は細胞の位置決定に重要なエフリンの作用メカニズムの解明に貢献したのみならず、脊髄損傷の再生医療研究においても重要な知見となると考えられます。

研究成果

• [雑誌論文] Rac-GAP α-Chimerin regulates motor-circuit formation as a keymediator of EphrinB3/EphA4 forward signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasato, T., H., Nishimaru, H., Ishikawa, Y., Inoue, H., Saito, Y. M., Ando, R., Iwama, M., Takahashi, R., Negishi, M., Itohara, S.
  • 雑誌名: Cell 130 ページ: 742-753
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoG regulates anoikis through a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaki, N., Negishi, M., Katoh, H,
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 313 ページ: 2821-2832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of arginine-rich peptides with membrane-associated proteoglycans is crucial for induction of actin organization and macropinocytosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakase, I., Tadokoro, A., Kawabata, N., Takeuchi, T., Katoh, H., Hiramoto, K., Negishi, M., Nomizu, M. Sugiura, Y., Futaki, S
  • 雑誌名: Biochemistry 46 ページ: 492-501
  • 査読あり
• [雑誌論文] R-Ras controls axon specification upstream of glycogen synthase kinase-3beta through integrin-linked kinase. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 282 ページ: 303-318
• [雑誌論文] Dock4 is regulated by RhoG and promotes Rac-dependent cell migration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto, K., Negishi, M., Katoh, H.
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 312 ページ: 4205-4216
• [雑誌論文] Semaphorin 4D/Plexin-B1-mediated R-Ras GAP activity inhibits cell migration by regulating beta1 integrin activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 173 ページ: 601-613
• [雑誌論文] Sema4D/plexin-B1 activates GSK-3beta through R-Ras GAP activity, inducing growth cone collapse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito, Y., Oinuma, I., Katoh, H., Kaibuchi, K., Negishi, M.
  • 雑誌名: EMBO Reports 7 ページ: 704-709
• [雑誌論文] Regulation of neuronal morphology by Toca-1, an F-BAR/EFC protein that induces plasma membrane invagination. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kakimoto, T., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 29042-29053
• [雑誌論文] Pragmin, a novel effector of Rnd2 GTPase, stimulates RhoA activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 10355-10364
• [学会発表] 運動系神経回路形成におけるephrinB3-EphA4シグナル伝達機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 岩里琢治、加藤裕教、西丸広史、石川幸雄、井上治久、斉藤芳和、安藤れい子、岩間瑞穂、高橋良輔、根岸学、糸原重美
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会 第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] RhoGはPI3-キナーゼを介してアノイキスを制御する (2007)
  • 著者名/発表者名: 山木菜央、根岸 学、加藤裕教
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会 第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] RhoGはマウス大脳皮質において神経前駆細胞の増殖を制御する (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤本聡志、根岸 学、加藤裕教
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会 第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] The Cdc42 activator Zizimin1/Dock9 regulates dendriticdevelopment in hippocampal neurons (2007)
  • 著者名/発表者名: 倉本和也、加藤裕教、根岸 学
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会 第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-13