ホスファチジルイノシトール二リン酸代謝系の生理的、病態生理的意義に関する研究

• 研究課題/領域番号: 18689003
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 佐々木 雄彦 秋田大学, 医学部, 教授 (50333365)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 27,430千円 (直接経費: 21,100千円、間接経費: 6,330千円); 2008年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2007年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円); 2006年度: 11,440千円 (直接経費: 8,800千円、間接経費: 2,640千円)
• キーワード: 細胞生物学 / 脂質 / 胚発生 / 免疫 / 神経 / 貪食 / ホスファターゼ / イノシトールリン脂質 / 遺伝子改変マウス / 好中球 / 炎症

研究概要

イノシトールリン脂質の中でも特に、イノシトール環水酸基に二ヶ所のリン酸化を受けたホスファチジルイノシトール二リン酸に着目した解析を行った。PI(3,4)P2 とPI(3,5)P2 の代謝を司る酵素のいくつかは、胚発生に必須であることを見出した。また、臓器、組織特異的に酵素を欠損する遺伝子改変マウスを用いた表現型解析によって、PI(3,4)P2 が、神経系、免疫系、また発癌に関わること、さらに、PI(3,5)P2 の生成、分解を触媒する酵素が、上皮細胞、神経細胞において果たす役割を新たに見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Sequential Regulation of DOCK2 Dynamics by Two Phospholipids during Neutrophil Chemotaxis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi, A., Fukuhara, H., Su, W., Hongu, T., Takasuga, S., Mihara, H., Cao, Q., Sanematsu, F., Kanai, M., Hasegawa, H., Tanaka, Y., Shibasaki, M., Kanaho, Y., Sasaki, T., Frohman, M.A., Fukui Y.
  • 雑誌名: Science 324 ページ: 384-387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of proton-sensing TDAG8 in extracellular acidification-induced inhibition of proinflammatory cytokine production in peritoneal macrophages. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato K, Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T., Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, & Okajima F.
  • 雑誌名: J. Immunol 182 ページ: 3243-3251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allergic airway hyperresponsiveness,inflammation, and remodeling do not develop in phosphoinositide 3-kinase γ -deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeda, M., Ito, W., Tanabe, M., Ueki, S., Kato, H., Kihara, J., Tanigai, T., Chiba, T., Yamaguchi, K., Kayaba, H., Imai, Y., Okuyama, K., Ohno, I., Sasaki, T. & Chihara, J.
  • 雑誌名: 123 ページ: 805-812
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential Regulation of DOCK2 Dynamics by Two Phospholipids during Neutrophil Chemotaxis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi, A. et.al.
  • 雑誌名: Science 324 ページ: 384-387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of PIP5KI ・ demonstrates that PIP5KI isoform-specific PIP2 synthesis is required for IP3 formation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y., Chen, X., Lian, L., Tang, T., Stalker, T., Sasaki, T., Brass, L., Choi, J., Hartwig, J. & Abrams, C.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci 105 ページ: 14064-14069
  • 査読あり
• [雑誌論文] A voltage-sensing phosphatase, Ci-VSP, which shares sequence identity with PTEN dephosphorylates phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, H., Murata, Y., Kim, Y., Hossain, M., Worby, C., Dixon, J., McCormack, T., Sasaki, T. & Okamura, Y.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad.Sci 105 ページ: 7970-7975
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGF-I secreted by osteoblasts acts as a poteint chemotactic factor for osteoblast. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakasaki, M, Yoshioka, K, Miyamoto, Y, Sasaki, T., Yoshikawa, H. & Itoh, K.
  • 雑誌名: Bone 43 ページ: 869-879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pten deficiency in melanocytes results in resistance to hair graying and susceptibility to carcinogen-induced melanomagenesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: noue-Narita, T., Hamada, K., Sasaki, T., Hatakeyama, S., Fujita, S., Kawahara, K., Sasaki, M., Kishimoto, H., Eguchi, S., Kojima, I., Beermann, F., Kimura, T., Osawa, M., Itami, S., Mak, T., Nakano, T., Manabe, M. & Suzuki, A.
  • 雑誌名: Cancer Res 68 ページ: 5760-5768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective clearance of intracellular Leishmania major in vivo requires Pten in macrophages. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuroda, S., Nishio, M., Sasaki, T., Horie, Y., Kawahara, K., Sasaki, M., Natsui, M., Matozaki, T., Tezuka, H., Ohteki, T., Forster, I., Mak, T., Nakano, T.& Suzuki, A.
  • 雑誌名: Eur J. Immunol 38 ページ: 1131-1140
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD28 provides T cell costimulation and enhances PI3K activity at the immune synapse independently of its capacity to interact with the p85/p110 heterodimer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Garcon, F., Patton, D., Emery, J., Hirsch, E., Rottapel, R., Sasaki, T. & Okkenhaug, K.
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 1464-1471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of PIP5KIγ, unlike other PIP5KI isoforms, impairs the integrity of the membrane cytoskeleton in murine megakaryocytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y., Litvinov, R., Xinsheng, D., Bach, T., Lian, L., Petrich, B., Monkley, S., Critcheley, D., Sasaki, T., Birnbaum, M., Weisel, J., Hartwig, J.& Abrams, C.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest 118 ページ: 812-819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical roles of the p110β subtype of phosphoinositide 3-kinase in lipopolysaccharide-induced Akt activation and negative regulation of nitrite production in RAW 264.7 cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, K., Hazeki, K., Hoshi, M., Nigorikawa, K., Inoue. N., Sasaki, T. & Hazeki, O.
  • 雑誌名: J. Immunol 180 ページ: 2054-2061
  • 査読あり
• [雑誌論文] The phosphoinositide-3 kinase-γ - Akt pathway mediates renal tubular injury in cisplatin nephrotoxicity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuwana, H., Terada, Y., Kobayashi, T., Okado, T., Penninger, J., Sasaki, J., Sasaki, T. & Sasaki, S.
  • 雑誌名: Kidney Int 73 ページ: 430-445
  • 査読あり
• [雑誌論文] A voltage-sensing phosphatase, Ci-VSP, which shares sequence identity with PTEN dephosphorylates phosphatidylinositol4, 5-bisphosphate (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, H. et.al.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. 105 ページ: 7970-7975
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD28 provides T cell costimulation and enhances PI3K activity at the immune synanse independently of its canacity to interact with the p85/p110 heterodimer (2008)
  • 著者名/発表者名: Garcon, F. et.al.
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 1464-1471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of FcγR-stimulated phagocytosis by the 72 kDa inositol polyphosphate 5-phosphatase. (2007)
  • 著者名/発表者名: Horan K., Watanabe K., Kong A., Bailey C., Rasko J., Sasaki T. & Mitchell C.
  • 雑誌名: Blood 110 ページ: 4480-4491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pten controls lung morphogenesis, bronchioalveolar stem cells, and onset of lung adenocarcinomas. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanagi, S., Kishimoto, H., Kawahara, K., Sasaki, T., Sasaki, M., Nishio, M., Yajima, N., Hamada, K., Horie, Y., Kubo, H., Mak, T., Nakano, T., Nakazato, M. & Suzuki, A.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest 117 ページ: 2929-2940
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between telencepalin and ERM family proteins mediates dendritic filopodia formation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Furutani Y., Matsuno H., Kawasaki M., Sasaki T., Mori K., Yoshihara Y.
  • 雑誌名: J. Neurosci 27 ページ: 8866-8876
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Pten/PI3K pathway governs the homeostasis of V ・14 iNKT cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto H., Ohteki T., Yajima N., Kawahara K., Natsui M., Kawarasaki S., Hamada K., Horie Y., Kubo Y., Arase S., Taniguchi M., Vanhaesebroeck B., Mak T., Nakano T., Koyasu S., Sasaki T. & Suzuki A.
  • 雑誌名: Blood 109 ページ: 3316-3324
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI(3)Kγ has an important context-dependent role in chemokinesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ferguson J., Milne L., S. Kulkarni, Sasaki T., Walker S., Andrews S., Crabbe T., Finan P., Jones G., Jackson S., Camps M., Rommel C., Wymann M., Hirsch E., Hawkins P. & Stephens L.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol 9 ページ: 86-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of cell polarity and motility by the PI(3,4,5)P3 phosphatase SHIP1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishio, M., Watanabe, K., Sasaki, J., Taya, C., Takasuga, S., Iizuka, R., Balla T., Yamazaki M., Watanabe H., Itoh R., Kuroda S., Horie Y., Forster I., Mak T., Yonekawa H., Penninger J., Kanaho Y., Suzuki A. & Sasaki T.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol 9 ページ: 36-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-invasive visualization of the lipid product of class I PI3K in transgenic mouse models. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, T., et. al.
  • 雑誌名: Biochem. Soc.Trans. 35 ページ: 245-248
  • 査読あり
• [雑誌論文] The physiology of phosphoinositides. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, T., et. al.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 9 ページ: 1599-1604
  • NAID: 110006380235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of FcγR-stimulated phagocytosis by the 72 kDa inositol polyphosphate 5-phosphatase (2007)
  • 著者名/発表者名: Horan, K., et. al.
  • 雑誌名: Blood 110 ページ: 4480-4491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of cell polarity and motility by the PI(3,4,5)P_3 phosphatase SHIP1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishio, M.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 9 ページ: 36-44
• [雑誌論文] PI(3)Kγ has an important context-dependent role in chemokinesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ferguson J.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 9 ページ: 86-91
• [雑誌論文] DOCK2 is a Rac activator that regulates motility and polarity during neutrophil chemotaxis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kunisaki, Y., Nishikimi, A., Tanaka, Y., Takii, R., Noda, M., Inayoshi, A., Watanabe, K., Sasazuki, T., Sasaki, T. & Fukui, Y.
  • 雑誌名: J. Cell Biol 174 ページ: 647-652
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperplasia and carcinomas in Pten-deficient mice and reduced PTEN protein in human bladder cancer patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsuruta, H., Kishimoto, H., Sasaki, T., Natsui, M., Shibata, Y., Tsuchiya, N., Horie, Y., Hamada, K., Yajima, N., Enomoto, K., Gordon, J., Mak, T., Nakano, T., Habuchi, T. & Suzuki, A.
  • 雑誌名: Cancer Res 66 ページ: 8389-8396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of the small GTPase ARF6 in hepatic cord formation during liver development. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T, Kanai, Y., Hara, T., Sasaki, J., Sasaki, T., Kohara, M., Maehama, T., Taya, C., Shitara, H., Yonekawa, H., Frohman, M., Yokozeki, T. & Kanaho, Y.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol 26 ページ: 6149-6156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Src homology 2 (SH2)-containing 5'-inositol phosphatase localizes to podosomes, and the SH2 domain is implicated in the attenuation of bone resorption in osteoclasts. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yogo, K., Mizutamari, M., Mishima, K., Takenouchi, H., Ishida-Kitagawa, N., Sasaki, T. & Takeya, T.
  • 雑誌名: Endocrinology 147 ページ: 3307-3317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic gene expression in hepatocyte-specific Pten deficient mice showing steatohepatitis without ethanol challenge. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato W, Horie Y, Kataoka E, Ohshima S, Dohmen T, Iizuka M, Sasaki J, Sasaki T, Hamada K, Kishimoto H, Suzuki A, Watanabe S.
  • 雑誌名: Hepatol. Res 34 ページ: 256-265
  • NAID: 10020405034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrical signals control wound healing through phosphatidylinositol-3-OH kinase-・ and PTEN. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhao, M., Song, B., Pu, J., Wada, T., Reid, B., Tai, G., Wang, F., Guo, A., Walczysko, P., Gu, Y., Sasaki, T., Suzuki, A., Forrester, J., Bourne, H., Devreotes, P., McCaig, C. & Penninger, J.
  • 雑誌名: Nature 442 ページ: 457-460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrical signals control wound healing through phosphatidylinositol-3-OH kinase-γ and PTEN (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhao, M.
  • 雑誌名: Nature 442 ページ: 457-460
• [雑誌論文] Crucial role of the small GTPase ARF6 in hepatic cord formation during liver development. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 26 ページ: 6149-6156
• [雑誌論文] Hyperplasia and carcinomas in Pten-deficient mice and reduced PTEN protein in human bladder cancer patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsuruta, H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 66 ページ: 8389-8396
• [雑誌論文] DOCK2 is a Rac activator that regulates motility and polarity during neutrophil chemotaxis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kunisaki, Y.
  • 雑誌名: J.Cell Biol. 174 ページ: 647-652
• [学会発表] In vivo Role of Inositol Polyphosphate Phosphatase 4A Keystone (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: Symposium "PI3-Kinase Signaling in Disease"
  • 発表場所: Olympic Valley, CA, USA
  • 年月日: 2009-04-25
• [学会発表] 神経細胞におけるL-PIPase の機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: 第31 回日本分子生物学会大会 第 81 回日本生化学会大会合同大会 BMB2008 シンポジウム「リン脂質シグナリングと生体膜のダイナミクス」
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] 神経細胞におけるL-PIPaseの機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] Regulation of neutrophil chemotaxis by cellular lipids (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: 42nd Annual Scientific Meeting of the European Society for Clinical Investigation"Phagocyte biology:Molecular basis of innate immunity and chronic inflammation"
  • 発表場所: Geneva、 Switzerland
  • 年月日: 2008-03-26
• [学会発表] Control of chemotaxis by cellular lipids (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, T.
  • 学会等名: 42nd meeting of the European Society for Clinical Investigation
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 2008-03-26
• [学会発表] 神経細胞におけるL-PIPaseの機能 (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: 第30 回日本分子生物学会大会 第80 回日本生化学会大会合同大会「細胞制御のオーガナイザーとしてのホスファターゼスーパーファミリー」ワークショップ
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] Roles of 3-phosphorylated phosphoinositides (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: 第40回 日本発生生物学会 ・ 第59回 日本細胞生物学会 合同大会、ミニシンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2007-05-30
• [学会発表] イノシトールリン脂質代謝異常による細胞空胞化 (2006)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: 日本分子生物学会2006フォーラム、メンブレントラフィックの奔流-分子から機能へ-、シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2006-12-06
• [学会発表] Role of Phosphoinositide Phosphatase in Neutrophil Migration (2006)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: Biochemical Society Focused Meeting、"3rd Focused Meeting on PI3K signalling and disease"、シンポジウム
  • 発表場所: Bath, UK
  • 年月日: 2006-11-07
• [学会発表] Role of Phosphoinositide Phosphatase in Neutrophil Chemotaxis (2006)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: The 20th IUBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMB Congress "New aspects of phosphoinositide signaling"、シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2006-06-21
• [学会発表] ホスホイノシタイドキナーゼ/ホスファターゼのマウス個体における機能 (2006)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: 第48回日本脂質生化学会総会、シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2006-06-08
• [図書] PtdIns(3, 4, 5)P3代謝酵素による好中球遊走の制御経路の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 西尾美希・鈴木聡・佐々木雄彦
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 秀潤社
• [図書] 形と運動を司る細胞のダイナミクス 脂質結合モジュールによるイノシトールリン脂質動態解析 (2006)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.med.akita-u.ac.jp/~bisei/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.akita-u.ac.jp/~bisei/index.html