グライコミクスに基づいた眼疾患の病態解明と新しい治療概念の創出

• 研究課題/領域番号: 18689043
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 稲谷 大 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (40335245)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 20,930千円 (直接経費: 16,100千円、間接経費: 4,830千円); 2007年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2006年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円)
• キーワード: 酵素 / シグナル伝達 / 生理活性 / 糖鎖 / 発生・分化 / 発生分化

研究概要

糖鎖を介した生理活性物質の機能制御による新たな疾患治療を展開する目的として、生理活性物質と親和性の高い糖鎖であるヘパラン硫酸に注目し、研究をおこなった。第1に、網膜血管新生を抑制する薬剤としての役割を検討するために、高濃度酸素負荷による虚血網膜血管新生マウスモデルを作成し、ヘパラン硫酸の類似体であるヘパリンをマウスに投与したところ、著しく網膜血管形成及び血管新生が抑制された。血管内皮細胞を培養し、FGFまたはVEGF165またはVEGF121を添加すると、細胞増殖は促進されるが、ヘパリンをさらに添加したところ、FGFとVEGF165を添加した細胞では、増殖は阻害されたが、VEGF121を添加した細胞では変化がなかった。ヘパラン硫酸は、FGFとVEGF165には結合したが、VEGF121には結合しなかった。一方、ヘパラナーゼで血管内皮細胞表面のヘパラン硫酸を分解すると、FGFとVEGF165による細胞増殖が阻害された。以上のことから、内在性のヘパラン硫酸は、血管形成を促進し、FGFとVEGF165を介した作用であることが示唆された。第2に、発達緑内障の隅角発生異常に関連する分子群を修飾する因子として、ヘパラン硫酸の役割を解析するために、ヘパラン硫酸合成に必須の酵素EXT1を欠損させた遺伝子改変マウスを作成した。そのマウスでは、角膜菲薄化、隅角形成異常、虹彩欠損を認め、Peters奇形に酷似した表現型を呈した。その変異マウスでは、BMPとTGFβの下流シグナル分子の活性が低下しており、TGFβ2とBMP4はヘパリンと結合能があることが確認され、しかも、この2分子のノックアウトマウスは、EXT1変異マウスと酷似した表現型を有していた。

研究成果

• [雑誌論文] Netrin-1/DCC signaling in commissural axon guidance requires cell autonomous expression of heparan sulfate. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Irie F, Inatani M, Tessier-Lavigne M, Yamaguchi Y
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 27 ページ: 4342-4350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequency and risk factors for intraocular pressure elevation after posterior sub-Tenon's capsule triamcinolone acetonide injection. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwao K, Inatani M, Kawaji T, Koga T, Mawatari Y, Tanihara H
  • 雑誌名: Journal of Glaucoma 16 ページ: 251-256
• [雑誌論文] Effects of topical administration of Y-39983, a selective Rho-associated protein kinase inhibitor, on ocular tissues in rabbits and monkeys. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tokushige H, Inatani M, Nemoto S, Sakaki H, Katayama K, Uehata M, Tanihara H
  • 雑誌名: Investigative ophthalmology & Visual Science 48 ページ: 3216-3222
• [雑誌論文] Effect of pivastatin on experimental choroidal neovascularization in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sagara N, Kawaji T, Takano A, Inomata Y, Inatani M, Fukushima M, Tanihara H
  • 雑誌名: Experimental Eye Research 84 ページ: 1074-1080
• [雑誌論文] Stability of central visual field after modern trabeculectomy techniques in eyes with advanced glaucoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Awai M, Koga T, Inatani M, Inoue T, Tanihara H
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 51 ページ: 116-120
• [雑誌論文] Ocular decompression retinopathy following trabeculectomy with mitomycin C associated with familial amyloidotic polyneuropathy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wakita M, Kawaji T, Ando E, Koga T, Inatani M, Tanihara H, Ando Y
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 90 ページ: 515-516
• [雑誌論文] Elevated neprilysin activity in vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Oh-hashi K, Yoneda S, Shimazawa M, Inatani M, Tanihara H, Kiuchi K
  • 雑誌名: Molecular Vision 19 ページ: 977-982
• [雑誌論文] Y-27632, a Rho-associated protein kinase inhibitor, attenuates neuronal cell death after transient retinal ischemia.
  • 著者名/発表者名: Hirata A, Inatani M, Inomata Y, Yonemura N, Kawaji T, Honjo M, Tanihara H
  • 雑誌名: Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraocular pressure-lowering effects and safety of topical administration of a selective ROCK inhibitor, SNJ-1656, in normal volunteers.
  • 著者名/発表者名: Tanihara H, Inatani M, Honjo M, Tokushige H, Azuma J, Araie M.
  • 雑誌名: Archives of Ophthalmology (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] Heparan sulfate is required for the development of the ocular anterior segment. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwao K, Inatani M, Ogata M, Tanihara H
  • 学会等名: The Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology
  • 発表場所: Fort Lauderdale, Florida, USA
• [備考]
  • URL: http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/ganka/kyousitu/naiyou.html