口腔粘膜の自然免疫系;特に炎症・免疫応答抑制機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18689901
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 形態系基礎歯科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 上原 亜希子 東北大, 歯学研究科(研究院), 助教 (00431510)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 22,920千円 (直接経費: 19,200千円、間接経費: 3,720千円); 2008年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2007年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円); 2006年度: 6,800千円 (直接経費: 6,800千円)
• キーワード: 口腔上皮細胞 / 自然免疫 / NOD系分子 / TLR系分子 / 抗菌因子 / protease-activated receptor / NOD1 / NOD2 / TLR / MDP / diaminopimelic acid / popeptides / lipid A / NFkappaB

研究概要

1.様々な組織由来の上皮細胞の各種loll-like receptor (ILR)糸およびNOD1/2発現とりガンド刺激に対する応答性
これまでに口腔上皮細胞は各種TLR系およびNOD1/2分子を恒常的に発現しており、対応する各種リガンドで刺激するとベータディフェンシンやペプチドグリカン認識蛋白発現が増強される一方、過剰な炎症応答を避ける為か各種炎症性サイトカイン産生は増強されなかった。全身の臓器由来の上皮細胞(咽頭・食道・胃・腸管・子宮頚・皮膚など)に対象を広げて検討したところ、これら各種上皮細胞も口腔上皮細胞を同様に恒常的にこれらレセプター分子を発明していることを証明した。リガンド刺激に対してベータディフェンシン類の発現は明瞭に増強されたが、口腔上皮細胞とは異なりペプチドグリカン認識蛋白発現は増強されなかった。
2.Porphyromonas gingivalisのジンジパインと各種TLR系およびNOD系リガンド刺激による相乗作用
歯周病原性と目されるP. gingivalisの産生する酵素ジンジパインと各種TLR系およびNOD系リガンドで刺激するとプロテアーゼ活性化受容体(protease-activatedreceptor;PAR)および転写因子NF-kBを介して細胞を活性化することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Various human epithelial cells express functional Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 to produce anti-microbial peptides, but not proinflammatory cytokines (2007)
  • 著者名/発表者名: Akiko Uehara
  • 雑誌名: Molecular Immunology 44 ページ: 3100-3111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibodies to proteinase 3 prime human monocytic cells via protease-activated receptor-2 and NF-kB for Toll-like receptor-and NOD-dependent activation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akiko Uehara
  • 雑誌名: Molecular Immunology 44 ページ: 3552-3562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional TLRs and NODs in human gingival fibroblasts. (2007)
  • 著者名/発表者名: A Uehara, H Takada
  • 雑誌名: The Journal of Dental Research 86 (3) ページ: 249-254
• [雑誌論文] Various human epithelial cells express functional Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 to produce anti-microbial peptides, but not proinflammatory cytokines. (2007)
  • 著者名/発表者名: A Uehara, Y Fujimoto, K Fukase, H Takada
  • 雑誌名: Molecular Immunology (印刷中)
• [雑誌論文] Antibodies to proteinase 3 prime human monocytic cells via protease-activated receptor-2 and NF-κB for Toll-like receptor- and NOD-dependent activation. (2007)
  • 著者名/発表者名: A Uehara, A Iwashiro, T Sato, et al.
  • 雑誌名: Molecular Immunology (印刷中)
• [雑誌論文] Oral bacteria and periodontitis, with special reference to innate immune system in oral mucosa. (2007)
  • 著者名/発表者名: A Uehara, H Takada
  • 雑誌名: Clinical Calcium 17 (2) ページ: 173-178
• [雑誌論文] Meso-diaminopimelic acid and meso-lanthionine, amino acids, specific to bacterial peptidoglycans, activates human epithelial cells through NOD1. (2006)
  • 著者名/発表者名: A Uehara, Y Fujimoto, A Kawasaki, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 177 (3) ページ: 1796-1804
• [雑誌論文] Toll-like receptors, NOD1 and NOD2 in oral epithelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Y Sugawara, A Uehara, Y Fujimoto, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Dental Research 85 (6) ページ: 524-529
• [雑誌論文] Promoter hypomethylation of Toll-like receptor-2 gene is associated with increased proinflammatory response towards bacterial peptidoglycan in cystic fibrosis bronchial epithelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: T Shuto, T Furuta, M Oba, et al.
  • 雑誌名: FASEB Journal 20 (6) ページ: 782-784
• [雑誌論文] Mouse and human cells activation by N-dodecanoyl-DL-homoserine lactone (C_<12>-HSL), a Chromobacterium violaceum autoinducer. (2006)
  • 著者名/発表者名: K Gomi, K Toshiaki, Y Tokue, et al.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 74 (12) ページ: 7029-7031
• [雑誌論文] Enhancement of TLR-mediated innate immune responses by peptidoglycans through NOD signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: H Takada, A Uehara
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 12 (32) ページ: 4163-4172
• [学会発表] プロテアーゼ活性化受容体と各種TLR系及びNOD系リガンド刺激はヒト単球系細胞を相乗的に活性化する (2007)
  • 著者名/発表者名: 上原亜希子
  • 学会等名: 第13回日本エンドトキシン研究会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2007-10-20
• [学会発表] Porphyromonas gingivalisの産生するジンジパインはヒトロ腔上皮細胞のIL-8産生を抑制する (2007)
  • 著者名/発表者名: 上原亜希子
  • 学会等名: 第49回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2007-08-31
• [学会発表] Antibodies to proteinase 3 (PR3) prime human monocytic cells in a TLR2-, 3-, 4-, 7-, 8-, NOD1-, and NOD2-mediated activation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akiko Uehara
  • 学会等名: 1st Congress of the Society of Innate Immunity
  • 発表場所: Ankara (Turkey)
  • 年月日: 2007-05-14
• [備考]
  • URL: http://portal.med.tohoku.ac.jp/index.html