代謝と寿命をつなぐ転写因子FOXO1の多重修飾制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18780249
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 応用分子細胞生物学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 大徳 浩照 筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 講師 (30361314)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2007年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2006年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: FOXO1 / 翻訳後修飾 / 転写制御 / 寿命 / 酸化ストレス / アポトーシス

研究概要

1.アルギニンメチル化とAkt依存的リン酸化のクロストークの発見
FOXO1の新規翻訳後修飾としてこれまでにアルギニンメチル化酵素PRMT1によるメチル化を同定し、このメチル化部位がFOXO1のAktリン酸化コンセンサス配列内に存在すること、またメチル化によってAkt依存的なリン酸化が阻害されることを見いだしていた。今年度はこのアルギニンメチル化の生物学的意義について検証を重ね、酸化ストレス依存的なアポトーシス誘導にPRMT1によるFOXO1のメチル化修飾制御が重要な役割を果たしていることを証明した。さらに他のAkt基質に対しても、PRMT1依存的なメチル化とそれに伴うAktリン酸化の阻害が起こりうるかを検証し、実際に複数の有力な候補を同定している。
以上の結果は、メチル化リン酸化という翻訳後修飾のクロストークが、転写因子のみならず様々な細胞内タンパク質にも共通してみられる普遍的かつ重要な機能調節メカニズムであることを示唆するものである。
2.DNA損傷修復におけるFOXO1の新規機能の解明
FOXO1の複合体を同定するために、哺乳類細胞の大量培養系による二段階精製を行い、FOXO1結合因子としてDNA修復に関わる因子を多数同定した。次にDNA損傷におけるFOXO1の役割を検証し、紫外線照射後のDNA修復にFOXO1が必須であること、特に細胞周期のM期においてその影響が顕著であることを見いだした。現在は同定したDNA修復因子とFOXO1との機能的相互作用について解析を進めている段階である。本研究成果は、転写を介さないFOXO1の新たな機能を示唆するものであり、FOXO1の長寿遺伝子としての働きを考える上でも重要であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] FOXO transcription factors in the regulatory networks of longevity (2007)
  • 著者名/発表者名: Daitoku, H. and Fukamizu, A.
  • 雑誌名: J. Biochem. 141 ページ: 769-774
  • NAID: 10020098181
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGF1/insulin signaling activates androgen signaling through direct interactions of FOXO1 with androgen receptor (2007)
  • 著者名/発表者名: Fan, W., yanase, T., Morinaga, H., Okabe, T., Nomura, M., Daitoku, H., Fukamizu, A., Kato, s., Takayanagi, r. and Nawata, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 7329-7338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bile acid represses the PGC-1 promoter activity via SHP-dependent manner (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamagata, K., Yoshimochi, K., Daitoku, H., Hirota, K. and Fukamizu, A.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Med. 19 ページ: 751-756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bile acid represses the PGC-1 promoter activity via SHP-dependent manner. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamagata, K., Yoshimochi, K., Daitoku, H., Hirota, K., Fukamizu, A.
  • 雑誌名: Int.J.Mol.Med. 5 ページ: 751-756
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor 1/insulin signaling activates androgen signaling through direct interactions of Foxol with androgen receptor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fan, W., Yanase, T., Morinaga, H., Okabe, T., Nomura, M., Daitoku, H., Fukamizu, A., Kato, S., Takayanagi, R., Nawata, H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 282 ページ: 7329-7338
• [雑誌論文] Nutrient control of phosphorylation and translocation of Foxol in C57BL/6 and db/db mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aoyama, H., Daitoku, H., Fukamizu, A.
  • 雑誌名: Int.J.Mol.Med. 3 ページ: 433-439
• [雑誌論文] Smad3 is acetylated by p300/CBP to regulate its transactivation activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Inouc, Y., Itoh, Y., Abe, K., Okamoto, T., Daitoku, H., Fukamizu, A., Onozaki, K., Hayashi, H.
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 500-508
• [雑誌論文] The LXXLL motif of murine forkhead transcription factor FoxOl mediates Sirtl-dependent transcriptional activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakae, J., Cao, Y., Daitoku, H., Fukamizu, A., Ogawa, W., Yano, Y., Hayashi, Y.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 116 ページ: 2473-2483
• [雑誌論文] Mitogen-activated protein kinases, Erk and p38, phosphorylate and regulate Foxol. (2006)
  • 著者名/発表者名: Asada, S., Daitoku, H., Matsuzaki, H., Saito, T., Sudo, T., Mukai, H., Iwashita, S., Kako, K., Kishi, T., Kasuya, Y., Fukamizu, A.
  • 雑誌名: Cell.Signal. 3 ページ: 519-527
• [学会発表] PRMT 1によるFOXO 1のアルギニンメチル化はAkt依存的なリン酸化を阻害する (2008)
  • 著者名/発表者名: 大徳, 浩照
  • 学会等名: 第2回炎症・脂質代謝・メタボリサーチフォーラム
  • 発表場所: 東京大学医学部教育研究棟14階鉄門記念講堂
  • 年月日: 2008-03-15
• [備考]
  • URL: http://akif2.tara.tsukuba.ac.jp/