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分子間相互作用におけるエントロピーの寄与に注目したドラッグデザイン

研究課題

研究課題/領域番号 18790033
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 物理系薬学
研究機関大阪薬科大学

研究代表者

西 義則  大阪薬科大学, 薬学研究科, 客員助手 (70397727)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2007年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2006年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
キーワード分子間相互作用 / エントロピー / ドラッグデザイン / 核内レセプター / ITC / 等温滴定型熱量計
研究概要

本研究では分子間相互作用におけるエントロピーの寄与に注目したドラッグデザインに資する基盤技術の確立のため、創薬ターゲット蛋白質として重要な核内受容体について、その分子間相互作用に関する熱力学量を厳密に測定することを検討した。今年度はヒト由来核内受容体LRH-1のリガンド結合ドメイン(LBD)とそのコファクター関連ペプチドフラグメントとの相互作用を等温滴定型熱量系(ITC)を用いて測定した。LRH-1-LBDは大腸菌で発現,精製した。ペプチドフラグメントは固相法により合成した。得られた滴定曲線のカーブフィッティングからLRH-1とペプチドとのストイキオメトリー、結合に伴うエンタルピー変化量、結合定数を求めた。計8種類のペプチドフラグメントについて測定を行ったところ、全ての場合においてΔHは負、ΔSは正の値となった。これはLRH-1-LBD/ペプチド間の複合体形成がエンタルピー的にもエントロピー的にも有利であることを示している。ΔSが正になった理由の一つとしては、結合前に束縛されていた水分子の放出が考えられた。そこで振動式密度計を用い高精度の偏比容測定を行うことによって、水和量を実測することを試みた。一方、立体構造既知の複合体についてはその体積を計算し、両者の値から複合体形成に伴う水和量の変化を見積もったところ、複合体形成に伴い水和量が減少していることが示唆された。

報告書

(2件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] コラーゲンの三本鎖構造の熱安定性に及ぼす水和の効果2007

    • 著者名/発表者名
      西 義則, 他
    • 雑誌名

      熱測定 34

      ページ: 152-158

    • NAID

      10029866398

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Conformational analysis of human calcitonin in solution2006

    • 著者名/発表者名
      Kiyoshi Ogawa et al.
    • 雑誌名

      J Pept. Sci. 12

      ページ: 51-57

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Stabilizing Mechanism of Collagen-like Triple Helical Structure of (4(R)-Hydroxyprolyl-4(R)-hydroxyprolyl-glycine)_<10>2006

    • 著者名/発表者名
      Yoshinori Nishi et al.
    • 雑誌名

      Peptide Science 2005

      ページ: 393-396

    • NAID

      10017676001

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] α,α-Disubstituted Amino Acids Bearing a Large Hydrocarbon Ring. Peptide Self Assembly through Novel Hydrophobic Recognition2006

    • 著者名/発表者名
      Tomohiko Ohwada et al.
    • 雑誌名

      Peptide Science 2006

      ページ: 136-136

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Effect of Hydration on the Thermal Stability of the Collagen Model Peptide Containing 4(S)-Hydroxproline2006

    • 著者名/発表者名
      Yoshinori Nishi et al.
    • 雑誌名

      Peptide Science 2006

      ページ: 169-170

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] エントロピー項に着目した創薬標的蛋白質とリガンドとの相互作用解析2007

    • 著者名/発表者名
      丸野 孝浩, 他
    • 学会等名
      第7回日本蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      仙台市
    • 年月日
      2007-05-26
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] エントロピー項に着目した創薬標的蛋白質とリガンドとの相互作用解析2007

    • 著者名/発表者名
      丸野 孝浩, 他
    • 学会等名
      第54回日本生化学会近畿支部例会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2007-05-19
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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