変異酵素の構造安定化に基づいたリソソーム病治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 18790086
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 加藤 敦 富山大学, 大学病院, 准教授 (60303236)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,630千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 330千円); 2008年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2007年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2006年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: リソソーム病 / イミノ糖 / ケミカルシャペロン / 小胞体品質管理機構 / グリコシダーゼ

研究概要

ピロリジン型イミノ糖が活性部位指向的なケミカルシャペロン効果を持つことを見いだした。これら化合物は、細胞表面の糖鎖構造に影響を与えることなく、Gaucher 病モデル細胞内のβ-glucocerebrosidase活性を増加させた。これまでピロリジン型イミノ糖は、水溶液中におけるコンフォメーションが安定せず、特定のグリコシダーゼに対し選択的に結合することは難しいとされてきた。本研究成果により、特定の誘導体化により生体内のpHに依存することなく、ほぼ一定のコンフォメーションを保たせることが可能であることを明らかにした。従って、これらピロリジン型イミノ糖は、新しいタイプのケミカルシャペロンと成り得る可能性が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] In vitro inhibition of glycogen-degrading enzymes and glycosidases by six-membered sugar mimics and their evalution in cell cultures (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama, C., Kamiyama, O., Ikeda, K., Sanae, F., Kato, A., Adachi, I., Imahori, T., Takahata, H., Okamoto, T., Asano, N.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 16 (15) ページ: 7330-7336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of five-membered sugar mimics on mammalian glycogen-degrading enzymes and various glucosidases (2008)
  • 著者名/発表者名: Minami, Y., Kuriyama, C., Ikeda, K., Kato, A., Takebayashi, K., Adachi, I., Fleet, G.W.J., Kettawan, A., Okamoto, T., Asano, N.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 16 (6) ページ: 2734-2740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of iminosugars from Baphia nitida Lodd (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., Kato, N., Miyauchi, S., Minoshima, Y., Adachi, I., Ikeda, K., Asano, N., Watson, A.A., Nash, R.J.
  • 雑誌名: Phytochemistry 69 (5) ページ: 1261-1265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of iminosugars from Baphia nitida Lodd (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., et.al.
  • 雑誌名: Phytochemistry 69(5) ページ: 1261-1265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of five-membered sugar mimics on mammalian glycogen-degrading enzymes and various glucosidases (2008)
  • 著者名/発表者名: Minami, Y., et.al.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 16(6) ページ: 2734-2740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of glycosidase-inhibiting hyacinthacines and related alkaloids from Scilla socialis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., Kato, N., Adachi, I., Hollinshead, J., Fleet, G.W.J., Kuriyama, C., Ikeda, K., Asano, N., Nash, R.J.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 70 (6) ページ: 993-997
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-1-C-Octyl-1-deoxynojirimycin as a pharmacological chaperone for Gaucher disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Yu, L., Ikeda, K., Kato, A., Adachi, I., Godin, G., Compain, P., Martin, O., Asano, N.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 14 ページ: 7736-7744
  • 査読あり
• [学会発表] ピペリジン型イミノ糖を用いた糖尿病治療薬の開発研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮内沙織、加藤敦、今堀龍志、高畑廣紀、足立伊佐雄
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 5-アザウロン酸類の合成とβ-グルクロニダーゼ阻害に関する構造活性相関研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉村祐一、大原千明、加藤敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] ウロン酸型アザ糖類の合成とβ-glucuronidase阻害活性の評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大原千明、高橋遼子、宮川達徳、吉村祐一、高畑廣紀、加藤敦、足立伊佐雄
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Biological Properties of D- and L-1-deoxyiminosugars (2006)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kato, Noriko Kato, Isao Adachi, Hiroki Takahata, and Naoki Asano
  • 学会等名: Rare Sugar Congress
  • 発表場所: Takamatsu, Kagawa, Japan
• [学会発表] グルコセレブロシダーゼ阻害剤の構造活性相関とシャペロニング活性について (2006)
  • 著者名/発表者名: 浅野直樹、虞亮、池田京子、加藤敦、足立伊佐雄、Philippe Compain、Olivier R. Martin、石井達、樊建強
  • 学会等名: 日本糖質学会第26回年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 新規hyacinthacine類の構造とグリコシダーゼ阻害活性 (2006)
  • 著者名/発表者名: 加藤敦、足立伊佐雄、大畠京子、浅野直樹、栗山ちなみ、加藤典子、Robert, J. Nash
  • 学会等名: 日本糖質学会第26回年会
  • 発表場所: 仙台