新規SAHase 阻害剤;塩基部,糖部修飾型ヌクレオシドの合成と生物活性の探索

• 研究課題/領域番号: 18790090
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 熊本 浩樹 昭和大学, 薬学部, 講師 (80297019)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2007年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: SAHase / ネプラノシンA / ラジカル反応 / 脱硫的スタニル化 / ビニルスタナン / クロスカップリング

研究概要

新規SAHase阻害剤の開発を目的とし、既に強力な阻害剤として知られているヌクレオシド系抗生物質ネプラノシンAの4'および5'-炭素置換誘導体の合成を行った。共通の合成中間体として、ビニルスタナンを設定した。すなわち、容易に入手可能なリボースまたはマンノースからオレフィンメタセシスを経由して調整可能なビニルスルホンに対するラジカル反応について検討した。何れの誘導体の場合にも、ラジカル条件下での脱硫的スタニル化反応を鍵として適用し、効率的に共通の合成中間体であるビニルスタナンを得た。それぞれMitsunobu反応を利用することによってプリン塩基を導入し、共通の合成中間体であるアデニルビニルスタナンへ変換した。これらに対し、パラジウム触媒を利用するクロスカップリング反応を適用することによって、フェニル、ビニル、ベンジル、エチニルなどのほぼ任意のSp2世炭素官能基を導入する事が出来た。得られた表題化合物のうち、4'-置換体について既にSAHase阻害活性を検討したが、顕著に活性を示すものは見出されなかった。しかしながら、今日まで明らかとされていなかった脱硫的スタニル化反応の機構をモデル化合物を利用することで推定機構を提唱しうる煮いたったことは、有機合成化学の領域において有用な前進と考えられる。今後5'-置換体の活性についても検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis of (±)-9-[c-4,t-5-bis(hydroxymethyl)cyclopent-2-en-r-l-yl]-9H-adenine (BCA) derivatives branched at the 4'-position based on intramolecular SH2'-cyclization (2008)
  • 著者名/発表者名: 熊本 浩樹
  • 雑誌名: Tetrahedron 64 ページ: 1494-1505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation of acyclic nucleoside phosphonate analogues based on cross-metathesis (2008)
  • 著者名/発表者名: 熊本 浩樹
  • 雑誌名: Tetrahedron 64 ページ: 3517-3526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of novel 4'-modified neplanocin A analogues and their inhibitory activity against S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase (2007)
  • 著者名/発表者名: 熊本 浩樹
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides, Nucleic Acids 26 ページ: 733-736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleotide binding tohuman UMP-CMP kunase using fluorescent derivatives-a screening based on affinity for the UMP-CMP binding site (2007)
  • 著者名/発表者名: Dimitri, Topalis
  • 雑誌名: FEBS Journal 274 ページ: 3704-3714
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 5'-branched neplanocin A analogues based on radical-mediated sulfur-extrusive stannylation (2007)
  • 著者名/発表者名: 熊本 浩樹
  • 雑誌名: Nucleic Acids Symp. Ser. 51 ページ: 145-146
• [雑誌論文] Cross-metathesis mediated synthesis of new acyclic nucleoside phosphonates (2007)
  • 著者名/発表者名: Vincent, Roy
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides, Nucleic Acids 26 ページ: 1399-1402
  • 査読あり
• [雑誌論文] Looking for new pyrimdine acyclic nucleotide analogues designed for phosphorylatiion by human UMP-CMP kinase (2007)
  • 著者名/発表者名: Dimitri, Topalis
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides, Nucleic Acids 26 ページ: 1369-1372
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3' -Carbon-substituted pyrimidine nucleosides having a 2',3' -dideoxy and 2',3' -didehydro-2',3' -dideoxy structure : synthesis and antiviral evaluation (2006)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto, H., Onuma, S., Tanaka, H., Dutschman, G.E., Vheng, Y-C
  • 雑誌名: Antiviral Chemistry ＆ Chemotherapy 17 ページ: 225-234
• [雑誌論文] Synthesis of novel 4' -carbon-substituted BCA derivatives based on radical cyclization (2006)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto, H., Takahashi, N., Shimamura, T., Tanaka, H.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Symp. Ser 50 ページ: 117-118
• [雑誌論文] Synthesis and Anti-Human immunodeficiency Virus Activity of 4' -branched (±)-4' -Thiostavudines (2006)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto, H., Nakai, T., Haraguchi, K., Nakamura, K.T., Tanaka, H., Baba, M., Cheng, Y-C.
  • 雑誌名: J. Med, Chem. 49 ページ: 7861-7867
• [学会発表] Synthesis of 5'-branched neplanocin A analogues based on radical-mediated sulfur-extrusive stannylation (2007)
  • 著者名/発表者名: 熊本 浩樹
  • 学会等名: 5th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-20
• [学会発表] Radical-mediated Sulfur-extrusive stannylation: Application for the synthesis of novel neplanocin A analogues (2007)
  • 著者名/発表者名: 熊本 浩樹
  • 学会等名: ational Conference on the Coordination and Organometallic Chemistry of Germanium,
  • 発表場所: Galway(ireland)
  • 年月日: 2007-07-12
• [学会発表] ラジカル閉環反応を鍵段階とする(±)-4'-炭素置換-bishydroxymethyl cyclopentenyl adenine (BCA)の合成と抗HIV作用の検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 熊本 浩樹
  • 学会等名: 第17回抗ウイルス化学療法研究会
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2007-05-25
• [学会発表] 脱硫的スタニル化反応を鍵とする新規5'-炭素置換ネプラノシンAおよびノルネプラノシンA類の合成 (2007)
  • 著者名/発表者名: 熊本 浩樹
  • 学会等名: 日本薬学会128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-03-26