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アポトソーム選択的活性化化合物を用いた細胞死制御因子同定と癌治療

研究課題

研究課題/領域番号 18790134
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 医療系薬学
研究機関(財)癌研究会

研究代表者

馬島 哲夫  財団法人癌研究会, 癌化学療法センター・分子生物治療研究部, 研究員 (30311228)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2006年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
キーワード脂質代謝 / アポトーシス / 分子標的治療 / 癌
研究概要

我々は、ヒト固形癌細胞株を用いた網羅的解析からp53変異がんの多くで、アポトソーム系(Apaf-1/カスパーゼ9依存性細胞死誘導経路)が、正常細胞と比べ顕著な亢進を示すことを見出してきた。このことは、p53変異がんにおいて、アポトソームを直接に活性化する薬剤が選択的細胞死誘導のためのストラテジーとなりうることを示唆する。また最近、さらに、癌におけるアポトソーム亢進が治療標的となりうる、とする我々の報告(Mashima, JNCI2005)を支持する報告が他のグループより出されている(Schafer, Cancer Res 2006, Johnson CE, PNAS2007)。我々は、in silico解析により、アポトソーム経路を直接的に活性化する候補化合物群を抽出した。その結果、アポトソーム活性化化合物としてAcyl-CoAsynthetase(ACS)阻害剤が得られた。ACS阻害剤は、ミトコンドリアからのチトクロムc放出を促進するが、他方、チトクロムc放出からアポトソーム活性化の過程への作用も示唆された。そこでそのメカニズムをより詳細に明らかにするため、アポトソーム制御因子の発現変化を検討した。その結果、アポトソーム系に対し抑制効果をもつヒートショック蛋白質の発現がACS阻害剤処理により低下し、逆に、ACS阻害剤の作用をキャンセルするACS5過剰発現はこれを亢進することがわかった。実際、このヒートショック蛋白質の強制発現は、ACS阻害剤による細胞死を抑制することから、その機能的関与が示された。ACS阻害剤による抗腫瘍作用を調べるため、さらにp53変異がんおよびp53正常がんをヌードマウスに移植し、ACS阻害剤による腫瘍退縮やその選択性を検討した。その結果、ACS阻害剤による腫瘍退縮がp53変異がん選択的であることを見出した。

報告書

(2件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (1件) 学会発表 (3件) 図書 (1件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Modification of pyrimidine derivatives from antiviral agents to antitumor agents.2006

    • 著者名/発表者名
      Kimura H et al.
    • 雑誌名

      Anticancer Res 26 (1A)

      ページ: 91-97

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] 内分泌療法抵抗性前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体シグナル評価系の構築2008

    • 著者名/発表者名
      馬島 哲夫
    • 学会等名
      第8回関東ホルモンと癌研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-01-19
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Involvement of Acyl-CoA synthetase 5 in survival of human glioma cells2007

    • 著者名/発表者名
      馬島 哲夫
    • 学会等名
      第66回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-10-05
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] グリオーマ生存における脂肪酸代謝酵素アシルCoAシンターゼの関与とその分子機構2007

    • 著者名/発表者名
      馬島 哲夫
    • 学会等名
      第11回がん分子標的治療研究会総会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2007-07-06
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] 癌の分子標的治療-アポトーシス3)p53、アポトソームなど2008

    • 著者名/発表者名
      馬島 哲夫
    • 出版者
      南山堂(印刷中)
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [産業財産権] 癌の予防、治療剤2007

    • 発明者名
      馬島哲夫, 他
    • 権利者名
      癌研究会, 他
    • 出願年月日
      2007-10-18
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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