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Ras標的蛋白質ホスホリパーゼCεが制御する癌化シグナルの解明

研究課題

研究課題/領域番号 18790223
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 病態医化学
研究機関神戸大学

研究代表者

枝松 裕紀  神戸大学, 医学系研究科, 助授 (70335438)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2007年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワード癌 / 慢性炎症 / 尋常性乾癬 / 疾患モデル動物 / ホスホリパーゼ / サイトカイン / 分子生物学 / ホルボールエステル / シグナル伝達 / ras遺伝子 / 炎症 / モデル動物
研究概要

ホスホリパーゼCε(PLCε)の発癌における機能の解析を、腸癌モデルマウス(ApcMinマウス)を用いて進め、PLCεノックアウト背景での腫瘍形成と悪性化の抑制を見出した。また、ノックアウトマウスから調製した初代培養皮膚細胞を用いた解析から、ホルボールエステル(TPA)によるIL-1αなどのサイトカインの発現がPLCεノックアウトにより抑制されることを示し、二段階皮膚化学発癌実験においてPLCεは、主にTPA誘発性の炎症制御を介してプロモーションに関与することを示した。初代培養真皮線維芽細胞を用いたシグナル伝達系の解析から、TPAがプロテインキナーゼC、およびRasGRP3依存的に低分子量GTP結合蛋白質であるRap1の活性化を介してPLCεを活性化している事を明らかにし、これらのシグナル系がTPAによる腫瘍プロモーションに関与している可能性を指摘した。また、デキストラン硫酸ナトリウムによる腸炎モデルや、ハプテン誘発性の接触性皮膚炎モデルを用いた解析から、PLCεノックアウトマウスでのサイトカインmRNA発現誘導の低下を伴う炎症の抑制を見出し、PLCεがサイトカイン産生制御を介して広く炎症応答に関与している事を明らかにした。皮膚癌発症へのPLCεの関与を解析する目的で角化細胞特異的にPLCεを過剰発現するトランスジェニックマウスの作出しを試み、成功した。表現型解析により、このマウスがヒト尋常性乾癬に酷似した慢性皮膚炎を発症することを明らかにした。

報告書

(2件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2008 2007 2006 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (6件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Crucial role of phospholipase Cε in skin inflammation induced by tumor-promoting phorbol ester2008

    • 著者名/発表者名
      Ikuta, S., Edamatsu, H., et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 168

      ページ: 64-72

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [雑誌論文] Defective vascular morphogenesis and mid-gestation embryonic death in mice lacking RA-GEF-12007

    • 著者名/発表者名
      Wei, P., et. al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 363

      ページ: 106-112

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The M-Ras-RA-GEF-2-Rap1 pathway mediates tumor necrosis factor-α-dependent regulation of integrin activation in splenocytes.2007

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa, Y., et. al.
    • 雑誌名

      Mol. Biol. Cell. 118

      ページ: 2949-2959

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [雑誌論文] Ras and Rap activation of PLCε Lipase Activity2006

    • 著者名/発表者名
      Hironori Edamatsu
    • 雑誌名

      Methods Enzymol. 407

      ページ: 99-107

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Phospholipase Cε Guanine Nucleotide Exchange Factor Activity and Activation of Rap12006

    • 著者名/発表者名
      Takaya Satoh
    • 雑誌名

      Methods Enzymol. 407

      ページ: 281-290

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] Rap1依存的なホルボールエステルによるホスホリパーゼCε活性化2007

    • 著者名/発表者名
      枝松 裕紀
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生花学会大会 合同大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 年月日
      2007-12-13
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] デキストラン硫酸誘発性潰瘍性大腸炎へのホスホリパーゼCεの関与2007

    • 著者名/発表者名
      李 明珍
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 年月日
      2007-12-13
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 接触性皮膚炎発症におけるホスホリパーゼCεの重要な機能2007

    • 著者名/発表者名
      胡 立志
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 年月日
      2007-12-13
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 角化細胞特異的ホスホリパーゼCε過剰発現マウスは慢性皮膚炎を発症する2007

    • 著者名/発表者名
      竹中 延之
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 年月日
      2007-12-13
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Involvement of the Ras/Rap effector, phospholipase Cε, in ApcMin-induced tumorigenesis.2007

    • 著者名/発表者名
      李 明珍
    • 学会等名
      第66回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 年月日
      2007-10-03
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Crucial role of phospholipase Cε in phorbol ester-initiated inflammation.

    • 著者名/発表者名
      枝松 裕紀
    • 学会等名
      第66回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.med.kobe-u.ac.jp/molbiol/

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [産業財産権] ホスホリパーゼCεを分子標的とした新規抗炎症薬のスクリーニング方法および尋常性乾癬様の慢性皮膚炎モデル動物2007

    • 発明者名
      片岡徹, 枝松裕紀, 竹中延之
    • 権利者名
      神戸大学
    • 産業財産権番号
      2007-285792
    • 出願年月日
      2007-11-02
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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