エピジェネティックレベルでの癌の免疫逃避機序の解明

• 研究課題/領域番号: 18790250
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 針生 寛之 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (40404587)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,610千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 210千円); 2008年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2006年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
• キーワード: MHC class I / 乳癌 / 前立腺癌 / ピストン脱アセチル化 / DNAマイクロアレイ / ベータ2マイクログロブリン / HLA / 抗原提示 / ヒストン脱アセチル化 / 免疫逃避 / ウイルス感染症 / ヒストンアセチル化 / HLA class I / 癌抗原 / NHC class I / 遺伝子メチル化 / クロマチン免疫沈降法

研究概要

さまざまな正常組織と腫瘍組織におけるHLA class I関連分子の発現を検索し、ほとんどの癌種で約3割に発現低下があることを見出した。乳癌と前立腺癌では約8割にHLA発現消失または発現低下が認められた。乳癌と前立腺癌におけるHLA発現低下の分子機序を解析した結果、主にB2-microglobulin遺伝子のピストン脱アセチル化が原因であることが判明した。Geneticな変化や遺伝子メチル化の関与は低かった。ヒストン脱アセチル化機序による乳癌細胞の免疫逃避の解析を行い、HLA class I分子以外に、NK細胞標的分子、Immunodominantな癌抗原分子、Death受容体分子なども発現低下していることを見出した。ヒストン脱アセチル化阻害剤を作用させるとこれら分子の発現が回復した。ヒストン脱アセチル化阻害剤自体はT細胞機能に影響を及ぼさないことを証明し、癌免疫逃避を抑制する新たな免疫療法を提唱した。

研究成果

• [雑誌論文] 腫瘍細胞におけるMHCクラスI表出のepigenetic機序による免疫回避 (2008)
  • 著者名/発表者名: 井野田智子、鳥越俊彦
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科、特集1腫瘍の免疫回避機構と抗腫瘍免疫の誘導 50(4) ページ: 373-377
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA class I antigen expression is associated with a favorable prognosis in early Stage non-small Cell lung cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi E,Yamazaki K,Torigoe T,Cho Y,Miyamoto M,Oizumi S,Hommura F,Dosaka-Akita H and Nishimura M
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 1424-1430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of HLA class I antigen is an independent prognostic factor for clear cell renal cell carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Honma I,Torigoe T,Asanuma H, Sato N and Tsukamoto T
  • 雑誌名: J Urol 177 ページ: 1269-1272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of HLA class I antlgens in prostate cancer tissues and up-regulation by histone deacetylase inhibition (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Torigoe T, Asanuma H, Honma I, Sato N, Tsukamoto T
  • 雑誌名: J Urol 178 ページ: 692-696
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA class I antigen expression is associated with a favorable prognosis in early stage non-small cell lung cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, E., et. al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 1424-1430
  • 査読あり
• [雑誌論文] DoWn-regulation of HLA class I antigen is an independent prognostic factor for clearcell renalcell carcinolna (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, H., et. al.
  • 雑誌名: J Urol 177 ページ: 1269-1272
  • 査読あり
• [雑誌論文] DoWn-regulation of HLA class I antigens in proState cancer tissueS and up-regu1ati0n by hiStone deacety1ase inhibition (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, H., et. al.
  • 雑誌名: J Urol 178 ページ: 692-696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of HLA class I antigen is an independent prognostic factor for clear cell renal cell carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H
  • 雑誌名: J Urol 177 ページ: 1269-1272
• [雑誌論文] Prognostic significance of HLA class I expression in osteosarcoma defined by anti-pan HLA class I monoclonal antibody, EMR8-5 (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara T
  • 雑誌名: Cancer Sci 97 ページ: 1374-1380
• [雑誌論文] HLA-restricted specific tumor cytolysis by autologous T-lymphocytes infiltrating metastatic bone malignant fibrous histiocytoma of lymph node (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara T
  • 雑誌名: J Orthop Res 24 ページ: 94-101
• [雑誌論文] Expression and antigenicity of survivin, an inhibitor of apoptosis family member, in bladder cancer : implications for specific immunotherapy (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H
  • 雑誌名: Urology 67 ページ: 955-959
• [雑誌論文] Effect of human leukocyte antigen class I expression of tumor cells on outcome of intravesical instillation of bacillus calmette-guerin immunotherapy for bladder cancer (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12 ページ: 4641-4644
• [雑誌論文] Identification of HLA-A2- or HLA-A24-restricted CTL epitopes possibly useful for glypican-3-specific immunotherapy of hepatocellular carcinoma (2006)
  • 著者名/発表者名: Komori H
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12 ページ: 2689-2697
• [学会発表] Exploration of novel tumor antigens and translational study of peptide-based cancer vaccine-from bench to bedside and lesson from bedside (2008)
  • 著者名/発表者名: Torigoe, T., et.al.
  • 学会等名: ISOBM2008
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-06
• [学会発表] Impact of HLA class I down-regulation in the immune escape of cancer and its prevention by histone deacetylase inhibitors (2007)
  • 著者名/発表者名: Torigoe, T., Asanuma, H., Hirohashi, Y., Iwayama, Y., Toyoda, N., Honma, I., Kitamura, H., Tsukamoto, T., Hirata, K. and Sato, N.
  • 学会等名: 12th World Congress on Advances in Oncology and 10th International Symposium on Molecular Medicine
  • 発表場所: Crete, Greece
• [学会発表] Epigenetic mechanism of cancer immune escape and its regulation by histone deacetylase inhibitors (2007)
  • 著者名/発表者名: Torigoe T, Asanuma H, Sato N
  • 学会等名: 日本癌学会 International Session
  • 発表場所: 横浜
• [図書] 癌免疫監視機構のエスケープ機序としてのHLAクラスIの発現低下、ハイパーサーミック・イムノロジー (2008)
  • 著者名/発表者名: 平田公一、九冨五郎、奥谷浩一、豊田宣彦、岩山祐司、亀嶋秀和、鶴間哲弘、古畑智久、鳥越俊彦、佐藤昇志
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] エピジェネティクスにより制御される腫瘍の免疫逃避機構、Annual Review免疫2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中津川宗秀、鳥越俊彦
  • 出版者: 中外医学社
• [産業財産権] がん幹細胞分子マーカー (2008)
  • 発明者名: 鳥越俊彦, 廣橋良彦、高橋あかり、佐藤昇志
  • 権利者名: 札幌医大JST
  • 産業財産権番号: 2008-275539
  • 出願年月日: 2008-10-27
• [産業財産権] POTENTIATION OF CELLULAR IMMUNITY USING HISTONE DESCETYLASE (HDAC) INHIBITORS (2007)
  • 発明者名: 鳥越俊彦、佐藤昇志、淺沼広子、藤井暢弘、石埜正穂
  • 権利者名: 科学技術振興機構、札幌医大
  • 出願年月日: 2007-12-06
  • 外国
• [産業財産権] ヒストン脱アセナル化酵素阻害剤を用いた癌免疫および感染免疫の増強法 (2006)
  • 発明者名: 鳥越 俊彦, 佐藤 昇志 他2名
  • 権利者名: JST,北海道
  • 産業財産権番号: 2006-281928
  • 出願年月日: 2006-09-15