血管内皮前駆細胞を用いた細胞遺伝子治療の開発〜がん治療への応用〜

• 研究課題/領域番号: 18790439
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 水上 裕輔 旭川医科大学, 医学部, 助教 (30400089)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2007年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: がん / 血管新生 / 血管内皮前駆細胞 / 細胞移 / がん微少環境

研究概要

血管内皮前駆細胞(endothelial progenitor cell;EPC)の虚血領域への血管選択的な局在能に着目し、これらを用いたdrug delivery system(DDS)を念頭においた基礎実験を行った。マウス骨髄由来EPCに対してレンチウイルスを用いた導入実験を行い、良好な導入効率が得られることを確認した。次に、担癌ヌードマウスに対してTie2/LacZトランスジェニックマウスないしGFPマウスの骨髄単核球より分化誘導したEPCの移植を行い、腫瘍血管へのEPCの分布を組織学的に解析した。移植(経静脈投与)されたEPCは腫瘍血管に局在し、その一部は血管内皮紹胞へと分化することが確認された。しかし、その割合はこれまでの骨髄置換モデルにおける報告と比較して著しく低く、腫瘍内に分布した移植細胞の数%に留まり、その多くが血管周囲に分布していた。さらに、当初はEPC移植による腫瘍の増大を危惧していたが、逆に10^5〜10^6個を移植した際には腫瘍の縮小を認めた。組織学的に内腔の拡大を伴う腫瘍血管の増生と腫瘍内低酸素域の縮小がみられたことから、分化誘導処理が施されたEPCが腫瘍組織内に動員されることによって、がん微少環境が修飾される可能性が示された。この現象は、難治がん治療へと応用可能と考え(特許出願済み)、遺伝子修飾を施したEPCの移植を行うという当初の方向性を修正し、現在EPCによって誘導されるがん微少環境の変化の詳細とその分子メカニズムの解明を試みている。

研究成果

• [雑誌論文] Sonic hedgehog derived from human pancreatic cancer cells augments angiogenic function of endothelial progenitor cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki M, et. al.
  • 雑誌名: Cancer Science (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1 independent pathways in tumor angiogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, et. al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 13 ページ: 5670-5674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gemcitabine chemoresistance and molecular markers associated with gemcitabine transport and metabolism in human pancreatic cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, et. al.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 96 ページ: 457-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gemcitabine chemoresistance and molecular markers associated with gemcitabine transport and metabolism in human pancreatic cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Tanno S, Koizumi K, Nishikawa T, Nakamura K, Minoguchi M, Izawa T, Mizukami Y, Okumura T, Kohgo Y
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 96 ページ: 457-463
• [雑誌論文] Hypoxia, Angiogenesis, and Colorectal Cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Chung DC
  • 雑誌名: Current Colorectal Cancer Reports 3(2) ページ: 71-75
• [雑誌論文] HIF-1 independent pathways in tumor angiogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Kohgo Y, Chung DC
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research (in press)
• [雑誌論文] Endothelial Progenitor Thrombospondin-1 Mediates Diabetes Induced Delay in Re-endothelialization following Arterial Injury. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ii M, Takenaka H, Asai J, Ibusuki K, Mizukami Y, Maruyama K, Yoon Y, Wecker A, Luedemann C, Eaton E, Thorne T, Losordo DW
  • 雑誌名: Circulation Research 98 ページ: 697-704
• [雑誌論文] A phase I study of oral uracil-tegafur prior to weekly intravenous gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanno S, Nakano Y, Osanai M, Koizumi K, Izawa T, Habiro A, Mizukami Y, Yanagawa N, Fujii T, Okumura T, Kohgo Y
  • 雑誌名: Chemotherapy 52 ページ: 98-102
• [雑誌論文] Hypoxic regulation of vascular endothelial growth factor through the induction of PI3K/Rho/ROCK and c-Myc. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Fujiki K, Duerr EM, Gala M, Jo SW, Zhang XB, Chung DC
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 13957-13963
• [学会発表] Sonic hedgehog induces tumor angiogenesis through the activation of endothelial progenitor cells in human pancreatic cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: 中村和正, 他
  • 学会等名: 66th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [産業財産権] 血管内皮前駆細胞の移植による抗がん療法 (2007)
  • 発明者名: 水上裕輔, 他
  • 権利者名: 旭川医大
  • 産業財産権番号: 2007-133486
  • 出願年月日: 2007-05-18
  • 外国