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微小管阻害剤の感受性を規定する分子メカニズムの解明と癌治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 18790466
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 消化器内科学
研究機関札幌医科大学

研究代表者

見田 裕章  札幌医科大学, 医学部, 助教 (90347162)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2007年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2006年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
キーワード微小管阻害剤 / 転写抑制 / 分裂前期
研究概要

E3ユビキチンリガーゼであるCHFRが細胞周期や微小管阻害剤の感受性を規定する分子メカニズムを明らかにする目的で,以下の研究を行った。1.CHFR結合蛋白の解析:HEK293細胞にFlag-CHFRを強制発現し,ユビキチン化に必須の内在性E2酵素群との結合性を評価した。標的蛋白の分解を促進するユビキチン化を促進するE2であるUbcH5とは強い結合を示したが,分解を促進しないユビキチン化と関連するE2であるUBE2Nとは弱い結合を示した。この過程でFlag-CHFRと共沈するE2酵素以外の蛋白のスクリーニングを行い,CHFR結合蛋白としてPARPを同定した。ユビキチン化活性を持たないRING欠損型CHFRと比較して,野生型CHFRによって共沈されたPARPはWestern blot解析において高分子スメアを示した。このことから,CHFRはPARPのユビキチン化もしくは他の修飾の促進と関連し,PARPの機能を介して細胞周期,微小管形成やDNA修復などに関わるものと推測された。2.CHFRがNFkBの転写活性を抑制することから,CHFRの影響を受けるNFkB標的遺伝子の探索を行った。結果として血管新生促進サイトカイン遺伝子を同定し,このプロモータの転写活性がCHFRの強制発現によって抑制されることを確認した。3.CHFR発現状態の異なる細胞を用いて低分子化合物ライブラリのスクリーニングを行った。mTORシグナル経路を抑制する薬剤を含むいくつかの低分子化合物感受性とCHFRの発現状態に相関を認めたため,微小管阻害剤との併用による相乗効果について検討を進めている。以上からCHFRは核内蛋白の修飾を介して転写や細胞内シグナル伝達など,複数の細胞機能制御に関わるものと推測された。

報告書

(2件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Identification of Flotillin-2,a Major Protein on Lipid Rafts, as a Novel Target of p53 Family Members2008

    • 著者名/発表者名
      Sasaki Y.
    • 雑誌名

      Mol Cancer Res. 6

      ページ: 395-406

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Epigenetic inactivation of RASSF2 in oral squamous cell carcinoma2008

    • 著者名/発表者名
      Imai T.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 99

      ページ: 958-966

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Drequent epigenetic inactivation of SFRP genes and constitutive activation of Wnt signaling in gastric cancer2008

    • 著者名/発表者名
      Nojima M.
    • 雑誌名

      Oncogene 26

      ページ: 4699-4713

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activation of the ribosomal protein L13 gene in human gastrointestinal cancer.2006

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T
    • 雑誌名

      Int J Mol Med. 18・ 1

      ページ: 161-170

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Comparative genome analysis identifies the vitamin D receptor gene as a direct target of p53-mediated transcriptional activation.2006

    • 著者名/発表者名
      Maruyama R
    • 雑誌名

      Cancer Res. 66・9

      ページ: 4574-4583

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Proteins interacting with CHFR, mitotic-checkpoint ubiquitin ligase2006

    • 著者名/発表者名
      Mita H
    • 雑誌名

      Tumor Res. 41・1

      ページ: 23-41

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] CHFR mitotic checkpoint protein inhibits the transcriptional activity of NF-kB2007

    • 著者名/発表者名
      Kashima L.
    • 学会等名
      第66回日本癌学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-10-05
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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