核移行シグナルをつけたAktの遺伝子導入による心肥大抑制作用

• 研究課題/領域番号: 18790497
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 辻田 靖之 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (60343224)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2006年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: 心肥大 / 心不全 / アポトーシス / Akt / 遺伝子治療 / 核移行シグナル / 心房性ナトリウム利尿ペプチド

研究概要

心不全治療を目的としたAkt遺伝子導入は恒常活性型Aktが用いられてきたが、恒常活性型Aktは主に細胞質内で生理的範囲を逸脱した活性を示し、心肥大を呈してしまう。そこで我々はAktの抗アポトーシス作用の中心が核に存在することに注目し、野生型Aktに核移行シグナルをつけたDNA construct(Akt-nuc)を作り、アデノウイルスを使って新生仔ラット心筋細胞に発現させた。その結果リン酸化AktのレベルやAktのキナーゼ活性は亢進し、アポトーシスが抑制されたが、細胞肥大は認めず、逆にエンドセリン-1による細胞肥大を抑制した。Akt-nuc発現心筋細胞では対照に比べて心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)の発現が上昇しており、Akt-nucの心筋細胞肥大抑制効果はグアニルシクラーゼA(GC-A)レセプター阻害薬やプロテインキナーゼG(PKG)阻害薬存在下では消失した。よってAkt-nucの心筋細胞肥大抑制効果はANP、GC-Aレセプター、PKGを介していることが証明された。Akt-nucを心筋特異的に発現するトランスジェニックマウスは心肥大をきたすことなく正常に発育した。胸部大動脈縮窄による心肥大を誘発させると、Akt-nucマウスでは対照に比べて心肥大が遅れることが確認され、Akt-nucマウスの心筋細胞では対照に比べてANPの発現が上昇していた。またAkt-nucマウスでは対照に比べて慢性期の左室駆出率の低下が軽度で死亡率が低下した。これらの結果からAkt-nucはANP発現亢進を介して心肥大抑制効果に働いていることが証明された。Akt-nucはこれまでの恒常活性型Aktと異なり、抗アポトーシス効果と心肥大抑制効果をあわせて持つというユニークな特徴が証明された。またAkt-nucはその下流のPim-1キナーゼの発現亢進と核移行化を介して抗アポトーシス効果を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Associations of obesity measures with metabolic risk factors in a community-based population in Japan (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Turin TC, Kita Y, Tamaki S, Tsujita Y, et. al.
  • 雑誌名: Circ J 71(5) ページ: 776-781
  • NAID: 110006273619
  • 査読あり
• [雑誌論文] The association between high-density lipoprotein cholesterol level and cholesteryl ester transfer protein TaqIB gene polymorphism is influenced by alcohol drinking in a population-based sample (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsujita Y, et al.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 191(1) ページ: 199-205
• [雑誌論文] Nuclear targeting of Akt antagonizes aspects of cardiomyocyte hypertrophy (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsujita Y, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 103(32) ページ: 11946-11951
• [雑誌論文] Alcohol consumption and coronary artery calcium in middle-aged Japanese men (2006)
  • 著者名/発表者名: Okamura T, Kadowaki T, Sekikawa A, Murata K, Miyamatsu N, Nakamura Y, El-saed A, Kashiwagi A, Maegawa H, Nishio Y, Takamiya T, Kanda H, Mitsunami K, Kita Y, Edmundowicz D, Tamaki S, Tsujita Y, et al.
  • 雑誌名: Am J Cardiol 98(2) ページ: 141-144
• [雑誌論文] Relationship between metabolic syndrome and Trp64arg polymorphism of the beta-adrenergic receptor gene in a general sample : the Shigaraki study (2006)
  • 著者名/発表者名: Tamaki S, Nakamura Y, Tabara Y, Okamura T, Kita Y, Kadowaki T, Tsujita Y, et al.
  • 雑誌名: Hypertens Res 29(11) ページ: 891-896
• [雑誌論文] A surviving case of mitochondrial cardiomyopathy diagnosed from the symptoms of multiple organ dysfunction syndrome
  • 著者名/発表者名: Tsujita Y, et. al.
  • 雑誌名: Int J Cardiol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between polymorphism of the AGTR1 and cardiovascularevents in a Japanese general sample (The Shigaraki Study)
  • 著者名/発表者名: Tamaki S, Nakamura Y, Tabara Y, Okamura T, Kanda H, Kita Y, Kadowaki T, Tsujita Y, et. al.
  • 雑誌名: Int J Cardiol (in press)
  • 査読あり