研究課題
若手研究(B)
家族性アルツハイマー病の原因遺伝子である、プレセニリン1のシナプスにおける働きに着目し、本研究期間中に以下のことを明らかにした。1)プレセニリン1はカドヘリンを神経細胞の興奮性伝達に応じて切断し、核シグナルを伝える働きがあること。2)プレセニリン1がシナプス結合に必須の細胞接着分子であるN-カドヘリンと結合し、細胞生存的なシグナルを伝える働きがあること。3)この結合の強度はリン酸化酵素であるGSKによってプレセニリン1のC末端がリン酸化をうけることで調節されていること。4)GSKによるリン酸化は、プレセニリンによるカドヘリンの切断を抑制する作用もあること。5)このカドヘリン切断は、アミロイド蛋白で神経細胞を処置することでも同様に抑制されること。以上の結果より、プレセニリン1がシナプス部において、カドヘリンと結合、あるいは切断を行うことで、シナプス結合の強度を調節し、その可塑性に寄与している可能性に加え、シナプス結合自体がプレセニリン1を介して、神経細胞生存的なシグナルを伝えている可能性が示唆された。さらに、カドヘリンは、プレセニリン1との結合を介してその高次構造を変化させ、毒性の強いAβ42の産生を減少させる機能を持っていることを明らかにして、シナプス結合、シナプス活動が、ダイレクトにアルツハイマー病の原因と考えられるアミロイド産生に影響を与えている可能性を示した。
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