脂肪細胞由来の新規摂食調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18790608
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山田 哲也 東北大学, 病院, 助教 (90400374)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2007年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2006年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: 糖尿病 / 肥満 / 食欲 / レプチン

研究概要

昨年度の研究にて脂腹腔内脂肪組織からの求心性神経シグナルが視床下部のレプチン抵抗性を改善し、過食を抑制する働きを有していることを見出した。これにより、脂肪組織はアディポサイトカインなどの液性因子のシグナルのみならず、神経シグナルの発信源として全身の代謝調節に重要な役割を果たしていると考えられた。さらに、肝臓から発せられる神経シグナルについても検討した。余剰摂取されたエネルギーは、来るべき飢餓に備えて中性脂肪の形でまず白色脂肪組織に貯蔵されるが、脂肪肝は余剰エネルギーが肝細胞にまで蓄積した状態、すなわち高度のエネルギー摂取過多とも言える。PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ)は非肥満状態では主に脂肪組織に発現する転写因子であるが、脂肪肝では肝臓にも発現が亢進する。また、肝臓特異的にPPARγを欠損させると脂肪肝の形成が抑制され、末梢脂肪の増加とインスリン抵抗性や耐糖能の悪化をきたすことも示されていた。これらは、肝臓のPPARγがエネルギー代謝調節における臓器間相互作用において重要な働きを有することを示唆しているが、その具体的な作用メカニズムは不明であった。そこで、著者らは肝臓のPPARγに着目して研究を進めた。その結果、PPARγの発現亢進を伴う肝でのエネルギー蓄積過剰(脂肪肝の状態)が迷走神経求心路を介して脳に伝達され、交感神経を活性化しエネルギー消費を増加させるというフィードバックにより、肥満やインスリン抵抗性を予防するという新たなメカニズムが存在することを見出した。以上の研究により、エネルギー代謝調節における自律神経系の新たな役割を発見した。

研究成果

• [雑誌論文] Inter-organ metabolic communication involved in energy homeostasis: Potential therapeutic targets for obesity and metabolic syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Katagiri H, Oka Y.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther. 117 ページ: 188-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible relevance of HLA-DRB1^*0403 haplotype in insulin autoimmune syndrome induced by alpha-lipoic acid, used as a dietary supplement. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Imai J, Ishigaki Y, Hinokio Y, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Diabetes Care. 30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiposity and cardiovascular disorders: disturbance of the regulatory system consisting of humora and neuronal signals.G2545 (2007)
  • 著者名/発表者名: Katagiri H, Yamada T, Oka Y.
  • 雑誌名: Circ Res. 101 ページ: 27-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] Avenues of Communication between the Brain and Tissues/Organs Involved in Energy Homeostasis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Katagiri H.
  • 雑誌名: Endocr J. 54 ページ: 497-505
  • NAID: 10019809044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone Marrow(BM)Transplantation Promotes {beta} Cell Regeneration after Acute Injury through BM Cell Mobilization. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Ogihara T, Yamada T, Ishigaki Y, Imai J, Uno K, Gao J, Kaneko K, Ishihara H, Sasano H, Nakauchi H, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Endocrinology 148 ページ: 2006-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased hepatic expression of ganglioside-specific sialidase, NEU3, improves insulin sensitivity and glucose tolerance in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshizumi S, Suzuki S, Hirai M, Hinokio Y, Yamada T, Yamada T, Tsunoda U, Aburatani H, Yamaguchi K, Miyagi T, Oka Y
  • 雑誌名: Metabolism. 56・3 ページ: 420-429
• [雑誌論文] Involvement of apolipoprotein e in excess fat accumulation and insulin resistance. (2007)
  • 著者名/発表者名: Gao J, Katagiri H, Ishigaki Y, Yamada T, Ogihara T, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Kanzaki M, Yamamoto TT, Ishibashi S, Oka Y
  • 雑誌名: Diabetes. 56・1 ページ: 24-33
• [雑誌論文] Cold exposure suppresses serum adiponectin levels through sympathetic nerve activation in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imai J*, Katagiri H*, Yamada T*(*co-first author), Ishigaki Y, Ogihara T, Uno K, Hasegawa Y, Gao J, Ishihara H, Sasano H, Oka Y
  • 雑誌名: Obesity (Silver Spring). 14・7 ページ: 1132-1141
• [雑誌論文] Neuronal pathway from the liver modulates energy expenditure and systemic insulin sensitivity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uno K*, Katagiri H*, Yamada T*(*co-first author), Ishigaki Y, Ogihara T, Imai J, Hasegawa Y, Gao J, Kaneko K, Iwasaki H, Ishihara H, Sasano H, Inukai K, Mizuguchi H, Asano T, Shiota M, Nakazato M, Oka Y
  • 雑誌名: Science. 312・5780 ページ: 1656-1659
• [雑誌論文] Signals from intra-abdominal fat modulate insulin and leptin sensitivity through different mechanisms : neuronal involvement in food-intake regulation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada T*, Katagiri H*, Ishigaki Y*(*co-first author), Ogihara T, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Gao J, Ishihara H, Niijima A, Mano H, Aburatani H, Asano T, Oka Y
  • 雑誌名: Cell Metab. 3・3 ページ: 223-229
• [学会発表] Neuronal pathway from the liver modulates energy expenditure and systemic insulin sensitivity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Yamada, Hideki Katagiri, Kenji Uno, Yoshitomo Oka
  • 学会等名: 5th congress of the international society for autonomic neuroscience
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2007-10-08
• [学会発表] 自律神経を介する協調的エネルギー代謝調節機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、片桐 秀樹、岡 芳知
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会(シンポジウム9:過栄養時代の代謝情報臓器ネットワークの新展開)
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-05-25
• [学会発表] Autonomic nerve circuits modulate energy and glucose metabolism (2007)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Yamada, Hideki Katagiri
  • 学会等名: Okazaki Symposium 2007 on Obesity and Diabetes
  • 発表場所: Okazaki
  • 年月日: 2007-04-15