研究課題
若手研究(B)
本研究では、遺伝性肥満モデルKoletskyラット(fak/fak)(Takaya K, Hosoda K, et. al. Nat Genet. 14:130, 1996)の膵島でのGPR40遺伝子発現を定量し、肥満におけるGPR40の病態生理的意義を検討した。6週齢ではfak/fakと非肥満対照(+/+)の間で体重に有意な差がなかった。また、糖負荷試験(ipGTT)での血糖に2群間でほとんど差はなかった。このとき、fak/fakの膵島でのGPR40 mRNA発現レベルは+/+に匹敵していた。以後、体重は経時的に増加し、10、14週齢でfak/fakでは+/+と比べ体重が有意に増加していた(P<0.05)。これらの週齢でのipGTTの結果からfak/fakで耐糖能悪化の進展が示された。このとき、+/+の膵島でのGPR40 mRNA発現は6週齢から10週齢、14週齢の間でほとんど変化がなかった。一方、fak/fakの膵島でのGPR40 mRNA発現は10週齢、14週齢では+/+のそれぞれ約1/2、1/3と著明に低下していた(P<0.01)。膵島でのGPR40遺伝子発現低下の機能的意義を検討する目的で、fak/fakの膵島にて長鎖脂肪酸(オレイン酸)によるインスリン分泌増強作用を検討した。6週齢では膵島からのインスリン分泌はオレイン酸添加により用量依存的に増加した。一方、14週齢ではオレイン酸による分泌増強作用は著明に低下していた。今回の検討から、遺伝性肥満モデルKoletskyラットの膵島におけるGPR40遺伝子発現が、肥満や耐糖能悪化の進展に伴い低下することが示された。本研究の結果から、膵β細胞でのGPR40遺伝子発現低下とインスリン分泌調節異常との関連が示唆され、GPR40の肥満・インスリン分泌調節異常での病態生理的意義が示唆される。
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