| 研究概要 |
レプチンのインスリン感受性亢進作用の一部が、骨格AMPキナーゼ(AMPK)活性化による脂肪酸酸化の促進を介する可能性が示唆される。しかし高脂肪食(HF)による肥満病態では、レプチンの骨格筋AMPK活性化能は消失し、糖代謝改善作用も認められない(Tanaka, et. al., Diabetes, 2005)。本研究では、中枢においてレプチンの下流に位置するメラノコルチン系に着目し、HF下で生じるAMPK活性化減弱のメカニズムの解明と薬物によるレプチン抵抗性克服法の探索を試みた。無麻酔下無拘束のマウス脳室内にレプチン、メラノコルチン受容体(MC3R/4R)作働薬MT-II、拮抗薬SHU9119を投与(ICV)し、骨格筋AMPK活性をリン酸化抗体によるWestern法により解析した。平成18年度の研究により、MT-IIICVがAMPKをレプチンと同程度に活性化すること、レプチンICVによるAMPK活性化はMC3R/4Rの阻害により顕著に減弱することが明らかとなり、レプチンの骨格筋AMPK活性化作用における中枢メラノコルチン系の重要性が示された。本年度(平成19年度)は、HF下飼育マウスに対するレプチンICVが骨格筋AMPK活性を変化させないのとは対照的に、MT-II ICVはHF下においても骨格筋AMPK活性を増加させることを明らかにした(Tanaka, et. al., Cell Metab, 2007)。本研究により、高脂肪食下で生じるレプチンの骨格筋AMPK活性化能の減弱は、MC3R/4Rより上流のシグナル伝達障害による可能性が強く示唆され、肥満に伴う糖脂質代謝異常の治療標的としての中枢メラノコルチン系の重要性が示された。
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