子宮内膜機能発現を担う新しいシグナル伝達経路の同定

• 研究課題/領域番号: 18791175
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 荒瀬 透 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (20348709)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2007年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 雌性生殖器官 / 自然免疫 / Gタンパク共役型受容体 / P2Y受容体 / IL-8 / ケモカイン / 子宮内膜 / G蛋白共役型受容体 / シグナル伝達

研究概要

【目的】我々は細胞内在性物質UDP-glucose (UDP-G)とその受容体であるGPR105/P2Y14に着目し、雌性生殖器官における新しい免疫防御システムの可能性につき調査した。【方法】昨年度の研究結果よりP2Y14はヒト子宮内膜腺細胞に発現し、UDP-glucose (細胞内在性物質)投与によりIL-8を発現することから、新たな子宮内膜免疫防御機構を担う可能性が示唆され、本年度はさらにUDP-G添加によって惹起される好中球遊走能をtranswell chamber assayにより評価し、siRNAによりP2Y14の発現を抑制しIL-8発現につき調査した。また、マウスはヒトと相同性の高いP2Y14を有していることからマウスを用いて生体におけるP2Y14の作用につき検討した。【結果】P2Y14はヒトおよびマウスの卵管、子宮内膜および頚管のいずれの表層・腺上皮にも強く発現しており、ヒト子宮内膜腺上皮細胞株を用いてsiRNAでP2Y14をknock-downさせると、UDP-GによるIL-8の分泌増加は抑制された。さらに好中球遊走能はUDP-G添加により完進し、抗IL-8中和抗体によりその効果はキャンセルされた。マウスではUDP-G投与によりヒトIL-8と相同性の高いタンパクであるCXCL-1(MIP-2)もしくはCXCL-2(KC)の発現が増加し、同時に好中球の遊走能も充進した。そしてこの傾向はP2Y14 siRNAをマウス子宮に遺伝子導入することで抑制されることが明らかとなった。【結論】雌性生殖器官の腺上皮において、病原体や機械的刺激による自己の細胞障害で放出されたUDP-Gが、P2Y14を介してIL-8やCXCL-1/2を産生させ好中球を主体とした免疫細胞を局所に誘導するという新たな感染防御システムの存在が強く示唆された(本研究成果については現在論文執筆中である)。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of serum FSH bioactivity in a patient with an FSH-secreting pituitary microadenoma and multicystic ovaries: A case report. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kajitani T, Liu S, Maruyama T, Uchida H, Sakurai R, Masuda H, Nagashima T, Ono M, Arase T. Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Hum Reprod. 23(2) ページ: 435-439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of SRC kinase and phosphorylation of signal transducer and activator of transcription-5 are required for decidual transformation of human endometrial stromal cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagashima T, Maruyama T, Uchida H, Kajitani T, Arase T, Ono M, Oda H, Kagami M, Masuda H, Nishikawa S, Asada H, Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Endocrinology. 149(3) ページ: 1227-1234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pregnancy outcomes of reciprocal translocation carriers who have a history of repeated pregnancy loss. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ozawa N, Maruyama T, Nagashima T, Ono M, Arase T, Ishimoto H, Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycodelin blocks progression to S phase and inhibits cell growth: a possible progesterone-induced regulator for endometrial epithelial cell growth. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohta K, Maruyama T, Uchida H, OnoM, Nagashima T, Arase T, Kajitani T, Oda H, Morita M, Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Mol Hum Reprod. 14(1) ページ: 17-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone acetylation and subcellular localization of chromosomal protein BRD4 duringmouse oocyte meiosis and mitosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagashima T, Maruyama T, Furuya M, Kajitani T, Uchida H, Masuda H, OnoM, Arase T、Ozato K, Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Mol Hum Reprod. 13(3) ページ: 141-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Side population in human uterine myometrium displays phenotypic and functional characteristics of myometrial stem cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Maruyama T, Masuda H, Kajitani T, Nagashima T, Arase T、 Ito M, 0hta K, Uchida H, Asada H, YoshimuraY, Okano H, Matsuzaki Y
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 104(47) ページ: 18700-18705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histonc deacetylase inhibitor-induced giycodelin enhances the initial step of implantation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Maruyama T, Ohta K, OnoM, Arase T, Kagami M, Oda H, Kajitani T, Asada H. Yoshimura Y.
  • 雑誌名: Hum Reprod. 22(10) ページ: 2615-2622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone acetylation and subcellular localization of chromosomal protein BRD4 during mouse oocyte meiosis and mitosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagashima T, Maruyama T, Furuya M, Kajitani T, Uchida H, Masuda H, Ono M, Arase T, Ozato k, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Molecular Human Reproduction 13(3) ページ: 1-8
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors stimulate cell migration in human endometrial adenocarcinoma cells through up-regulation of glycodelin. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Maruyama T, Ono M, Ohta K, Kajitani T, Masuda H, Nagashima T, Arase T, Asada H, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Endocrinology 148(2) ページ: 896-902
• [雑誌論文] Uterine leiomyoma (2006)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Asada H, Ono M, Arase T, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Nippon Rinsho 28;Suppl 2 ページ: 477-484
• [雑誌論文] Follicle-stimulating hormone (FSH)-secreting pituitary adenoma (2006)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Arase T, Sugiura I, Onouchi M, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Nippon Rinsho 64;Suppl 4 ページ: 194-201
• [学会発表] UDP-glucose and its receptor P2Y14 as a new innate immune systemin the female reproductive tract (2008)
  • 著者名/発表者名: Tom Arase
  • 学会等名: Society of Gynecologic Investigation 55th annualmeeting
  • 発表場所: San Diego, CA, U.S.A.