| 研究概要 |
創傷治癒におけるSmad3の役割を明らかにするために,Smad3ノックアウト(-/-)マウスを用いて口蓋粘膜創傷治癒について検討した。その結果,以下に示すことが明らかとなった。
(1)Smad3-/-マウスにおける口蓋粘膜創傷閉鎖は野生型マウスと比較して,創傷部に隣接する上皮細胞,線維芽細胞の活発な増殖によって有意に促進していた。
(2)Smad3-/-マウスにおける口蓋粘膜創傷部でのTGF-β1の発現低下は創傷部に隣接する上皮細胞,線維芽細胞における低下だけでなく,モノサイト/マクロファージの浸潤減少も要因となっていることが明らかなかった。
(3)Smad3-/-マウスにおけるモノサイト/マクロファージの浸潤減少はMCP-1,MIP-1αの発現低下が関与する可能性が示唆された。
(4)Smad3-/-マウスにおける口蓋粘膜創傷治癒部結合組織でのα-SMA発現細胞は野生型マウスと比較して減少していたことから,Smad3-/-マウスでは筋線維芽細胞への分化が抑制されている可能性が示唆された。
(5)新生マウス由来上皮細胞を用いたin vitro wounding assayよりSmad3-/-マウスは野生型マウスと比較してTGF-β1による増殖抑制作用は認められず,遊走の亢進を示していた。
(6)新生マウス由来線維芽細胞へのTGF-β1添加によるTGF-β1,MCP-1,MIP-1aの発現上昇は野生型マウスと比較してSmad3-/-マウスでは低下していた。
(7)新生マウス由来線維芽細胞を用いた3D collagen gel contraction assayよりTGF-β1添加によるゲルの収縮がSmad3-/-マウスでは野生型マウスと比較して低下していた。またSmad3-/-マウスではα-SMAの発現が低下していたことより筋線維芽細胞への分化抑制されていることが示唆された。
以上より,TGF-β/Smad3シグナル伝達経路はTGF-β1,MCP-1,MIP-1αの発現を調節することによってマクロファージの浸潤に関与すること。創傷閉鎖において抑制的に作用する一方,瘢痕形成過程における筋線維芽細胞への分化に対しては促進的に作用することが明らかとなった。マウス口蓋粘膜創傷治癒および瘢痕形成過程においてTGF-β/Smad3シグナル伝達経路が調節因子の1つとして重要な役割を担う可能性が示唆された。
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