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活性酸素種によるASK1活性化制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18890061
研究種目

若手研究(スタートアップ)

配分区分補助金
研究分野 機能系基礎歯科学
研究機関東京大学

研究代表者

野口 拓也  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (20431893)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
2,760千円 (直接経費: 2,760千円)
2007年度: 1,380千円 (直接経費: 1,380千円)
2006年度: 1,380千円 (直接経費: 1,380千円)
キーワード細胞内シグナル伝達 / リン酸化酵素 / 活性酸素 / 細胞死 / 自然免疫応答
研究概要

平成19年度は大別して3つの実験計画を立案し遂行してきた。
1)TrxおよびTRAFによるASK1活性化制御機構
前年度の研究から、TrxおよびTRAFはASK1のN末端領域のコイルドコイルドメインに隣接して結合することがわかった。今年度の研究より、このドメインを介したASK1同士のオリゴマー形成が活性酸素によるASK1の活性化に必須であることが明らかとなった。さらに、Trxはこのホモオリゴマー形成を阻害することでその活性を負に制御し、TRAFはホモオリゴマー形成を促進させることでASK1の活性化制御していることが明らかとなった。
2)自然免疫応答時における活性酸素種発生機構の解明
活性酸素種依存的なASK1が自然免疫応答において重要な役割を持つ事が示唆されていた。我々は新たに、P2X7受容体の下流で活性酸素種の産生が引き起こされ、それがNADPHオキシターゼのひとつであるNOX2に依存的であることを明らかにした。さらに、NOX2由来の活性酸素種によって活性化されたASK1はマクロファージにアポトーシスを誘導することがノックアウトマウス由来マクロファージの解析から明らかとなった。
3)ASK1のユビキチン化・脱ユビキチン化による活性化制御機構の解明
前年度において、活性酸素種依存的にASK1複合体に結合する因子として脱ユビキチン化酵素FAF-Xを同定したことから、ASK1とユビキチン化の関係について検討した。その結果、活性酸素種依存的に活性化されたASK1はユビキチン化され、プロテアソーム系で分解されることを見いだした。また、脱ユビキチン化酵素FAF-XがASK1を脱ユビキチン化することでその分解を抑制し、ASK1依存的なアポトーシスの誘導に必須の持続的なASK1活性化を導いていることを明らかにした。

報告書

(2件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Requirement of reactive oxygen species-dependent activation of ASK1-p38 MAP kinase pathway for extracelluler ATP-induced apoptosis in macrophage.2008

    • 著者名/発表者名
      Noguchi, T., et. al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 283

      ページ: 7657-7665

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 (ASK1) in stress and immune response.2008

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K., et. al.
    • 雑誌名

      Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48

      ページ: 199-225

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stress signaling in cancer.2007

    • 著者名/発表者名
      Murakami, S., et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 98

      ページ: 1521-1527

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Thioredoxin and TRAF family proteins regulate ROS-dependent activation of ASK1 through reciprocal modulation of the N-terminal homohpilic interaction of ASK1、2007

    • 著者名/発表者名
      Fujino, G., et. al.
    • 雑誌名

      Mol. Cell. Biol. 27

      ページ: 8152-8163

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ASK1-dependent recruitment and activation of macrophages induce hair growth in skin wounds2007

    • 著者名/発表者名
      Osaka Nao, et al.
    • 雑誌名

      J. Cell Biol 176

      ページ: 903-909

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 2 (ASK2) functions as a MAP3K in a heteromeric complex with ASK12007

    • 著者名/発表者名
      Takeda Kohsuke, et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem 282

      ページ: 7522-7531

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Pathophysiological Roles of ASK1-MAP Kinase Signaling Pathways2007

    • 著者名/発表者名
      Nagai Hiroaki, et al.
    • 雑誌名

      J. Biochem. Mol. Biol 40

      ページ: 1-6

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Thioredoxin and protein kinases in redox signaling2006

    • 著者名/発表者名
      Go Fujino, et al.
    • 雑誌名

      Semin. CancerBiol 16

      ページ: 427-435

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] Requirement of reactive oxygen species-dependent activation of ASK1-p38 MAP kinase pathway for extracelluler ATP-induced apoptosis in macrophage2008

    • 著者名/発表者名
      Takuya Noguchi, et. al.
    • 学会等名
      第81回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] ATP誘導性アポトーシスにおけるASK1の役割2007

    • 著者名/発表者名
      野口拓也, 他
    • 学会等名
      第49回歯科基礎医学会学術大会・総会
    • 発表場所
      札幌
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] ASK1-p38 pathway activated by NOX2-derived ROS is required for extracellular ATP-induced apoptosis in macroph2007

    • 著者名/発表者名
      野口拓也, 他
    • 学会等名
      第66回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] ATP誘導性アポトーシスにおけるASK1の役割2007

    • 著者名/発表者名
      野口拓也, 他
    • 学会等名
      第2回臨床ストレス応答学会
    • 発表場所
      福岡
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] ATP誘導性アポトーシスにおけるASK1の役割2007

    • 著者名/発表者名
      野口拓也, 他
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会合同大会(BMB2007)
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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