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Runx2とPKAを介したマウスRANKL遺伝子発現制御機構

研究課題

研究課題/領域番号 18890110
研究種目

若手研究(スタートアップ)

配分区分補助金
研究分野 実験病理学
研究機関神戸大学

研究代表者

森 清  神戸大学, 医学部附属病院, 医員 (70432573)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
2,420千円 (直接経費: 2,420千円)
2007年度: 1,090千円 (直接経費: 1,090千円)
2006年度: 1,330千円 (直接経費: 1,330千円)
キーワードRANKL / Runx2 / PKA / 基本転写調節領域 / クロマチンリモデリング / HDAC3 / ヒストン蛋白アセチル化
研究概要

破骨細胞分化を促進するRANKLは骨芽細胞/骨髄間質細胞表面に発現し、単球マクロファージ細胞膜に発現するRANKと結合することで破骨細胞分化シグナルを伝達する。このRANKL発現に関するcyclic AMP-PKA経路に注目しながら、Runx2によるマウスRANKL遺伝子発現調節機構の解析を行ってきた。これまでの検討では、外来性に導入したRANKLプロモータに対し、Runx2は促進的な役割を持つが、培養細胞ゲノム内のRANKL発現に対し、Runx2は負に作用する為、外来性プロモータに対するRunx2の機能とゲノム内RANKL発現に対するRunx2の機能との間に開離が確認された。今年度は、クロマチン免疫沈降法を用いて、Runx2によるRNAKL遺伝子5'上流領域のクロマチンリモデリング機構の解析を行った。その結果、Runx2欠損マウス頭蓋冠由来細胞株C6では、PKAアゴニストであるフォルスコリン投与の有無に関わらず、ヒストンH3/H4蛋白のアセチル化抗体を用いた場合には、RANKL遺伝子5'上流領域はproximal/distalいずれの箇所もPCRの増幅があり、クロマチン構造の弛緩が示唆された。一方、Runx2を有するマウス骨髄間質細胞株ST2では、フォルスコリンを投与した場合のみヒストンH3/H4蛋白のアセチル化があり、定常状態のST2細胞では、RANKL遺伝子5'上流領域のクロマチン構造は凝集していることが示唆された。また、フォルスコリン投与により、ST2細胞でのRunx2mRNA発現と、ST2細胞及びC6細胞でのヒストン脱アセチル化酵素3(HDAC3)のmRNA発現とが低下する現象を認めた。また、海外の報告では、Runx2はHDAC3をリクルートし、ヒストン蛋白のアセチル化を誘導して、クロマチンの凝集をもたらすことが報告されており、Runx2は、クロマチンリモデリングのレベルでは、RANKL遺伝子5'上流領域クロマチン構造の凝集をもたらすことで、RANKL発現を負に制御するが、フォルスコリン投与によるRunx2/HDAC3発現の低下からヒストン蛋白のアセチル化を介してクロマチンの弛緩が起こることが想定された。一方、クロマチンの弛緩により、RANKL遺伝子5'上流領域に種々の転写因子が結合することが可能となるが、Runx2はプロモータ領域の結合配列に結合することでRANKL遺伝子発現に対しては促進的に作用する可能性が示唆された。なお、本研究成果の一端を国内外の学会に於いて発表した。また、クロマチンリモデリングレベルの検討結果の成果については、その一部を著書として著した。

報告書

(2件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2008 2007 2006 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Comprehensive Analysis of Mouse Bone-related Gene Expression Induced by Oxidative Stress2007

    • 著者名/発表者名
      Mori K, et. al.
    • 雑誌名

      J Bone Miner Res 22巻(SUPPL1)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Modulation of Mouse RANKL Gene Expression by Runx2 and Vitamin D32007

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa R, et. al.
    • 雑誌名

      J Bone Miner Res 22巻(SUPPL1)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of Mouse BAMBI Gene expression2007

    • 著者名/発表者名
      Kondo T, et. al.
    • 雑誌名

      J Bone Miner Res 22巻(SUPPL1)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Modulation of Mouse RANKL Gene Expression by Runx2 and PKA Pathway2006

    • 著者名/発表者名
      Mori K et al.
    • 雑誌名

      J Cell Biochem 98巻6号

      ページ: 1629-1644

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Modulation of Mouse RANKL Gene Expression by Runx2 and PKA Pathway2006

    • 著者名/発表者名
      Mori K et al.
    • 雑誌名

      J Bone Miner Res 20巻SUPPL1号

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Regulation of Osteoclastogenesis by CpG Methylation of Mouse Receptor Activator of NF-kB Ligand (RANKL) Gene Promoter Region2006

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa R et al.
    • 雑誌名

      J Bone Miner Res 20巻SUPPL1号

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] PANKL, OPGの転写制御2006

    • 著者名/発表者名
      北澤 荘平
    • 雑誌名

      THE BONE 20巻3号

      ページ: 321-326

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] 急性期酸化的ストレスによる骨代謝関連遺伝子発現の網羅的解析2007

    • 著者名/発表者名
      森 清
    • 学会等名
      第27回日本骨代謝学会
    • 発表場所
      大阪国際会議場
    • 年月日
      2007-07-21
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] DNA Methylation Research Trend2008

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa S, et. al.
    • 総ページ数
      256
    • 出版者
      Nova Science Publishers Inc., Hauppauge, New York
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] DNA Methylation Research

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa S et al.
    • 出版者
      Nova Science Publishers Inc., Hauppauge, New York (In press)
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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