ＰＮＥＴ発癌に関するシグナル経路の解明ｐ５３， ＡｋｔとＮｏｔｃｈ経路間の関連

• 研究課題/領域番号: 18F18758
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 外国
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 大木 理恵子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 独立ユニット長 (70356252)
• 研究分担者: CAPODANNO YLENIA 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 外国人特別研究員
• 研究期間 (年度): 2018-11-09 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 2020年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2019年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2018年度: 300千円 (直接経費: 300千円)
• キーワード: p53 / Akt / Notch / notch

研究実績の概要

本研究の目的は、希少がんであるヒトの神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor; 以下NET）の症例解析とモデルマウスの作製・解析を通じてNETの本態を解明することである。
NETは、神経内分泌細胞に由来する腫瘍であり、膵臓、下垂体、甲状腺、消化管、肺など全身の様々な臓器に生じる。希少がん故にサンプルの収集が難しいことやマウスモデルの開発が遅れていることにより、未だ腫瘍発生機序は十分に解明されていない。我々は、p53標的遺伝子であるPHLDA3遺伝子が、がん遺伝子Aktの抑制因子をコードし、肺と膵臓のNETにおいて、がん抑制遺伝子として機能している事を明らかにした（Cell, 2009、PNAS, 2014）。我々は、PHLDA3が様々な臓器に由来するNET共通のがん抑制遺伝子であると考えており、本研究課題を進めることで、臓器を超えたNET共通のがん抑制メカニズムを解明し、NET研究とそれに続く創薬や治療法開発につなげたい。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification and characterization of the binding sequences and target genes of p53 lacking the 1st transactivation domain. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiori Suzuki, Shuichi Tsutsumi, Yu Chen, Chikako Ozeki, Atsushi Okabe, Tatsuya Kawase, Hiroyuki Aburatani and Rieko Ohki.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 2 ページ: 451-466
  • DOI: 10.1111/cas.14279
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p53-PHLDA3-Akt Network: The Key Regulators of Neuroendocrine Tumorigenesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yu Chen and Rieko Ohki*.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 21 号: 11 ページ: 4098-4098
  • DOI: 10.3390/ijms21114098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear import of IER5 is mediated by a classical bipartite nuclear localization signal and is required for HSF1 full activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Yamano, Makoto Kimura, Yu Chen, Naoko Imamoto, Rieko Ohki
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 386 号: 1 ページ: 111686-111686
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111686
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-naturally Occurring Helical Molecules Can Interfere with p53–MDM2 and p53–MDMX Protein–Protein Interactions (2019)
  • 著者名/発表者名: AozeSu, Siyuan Wang, Akane Sada,Yuko Otani, Luhan Zhai, Xin Liu, Misa Sayama, Rieko Ohki and Tomohiko Ohwada.
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 67 号: 10 ページ: 1139-1143
  • DOI: 10.1248/cpb.c19-00501
  • NAID: 130007722045
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2019-10-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overall Shape Constraint of Alternating /-Hybrid Peptides Containing Bicyclic Proline. (2019)
  • 著者名/発表者名: Siyuan Wang, Yuko Otani, Luhan Zhai, Aoze Su, Masayuki Nara, Masatoshi Kawahata, Kentaro Yamaguchi, Akane Sada, Rieko Ohki, Tomohiko Ohwada.
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 号: 19 ページ: 7813-7817
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recommendation of long-term and systemic management according to the risk factors in rectal NETs patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kojima M, Chen Y, Ikeda K, Tsukada Y, Takahashi D, Kawano S, Amemiya K, Ito M, Ohki R, Ochiai A.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 2040-2040
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37707-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 膵神経内分泌腫瘍のゲノム異常とプレシジョン・メディシンへの応用. (2019)
  • 著者名/発表者名: 大木理恵子
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 79 ページ: 1135-1140
• [雑誌論文] PHLDA1, another PHLDA family protein that inhibits Akt. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen, Y., Takikawa, M., Tsutsumi, S., Yamaguchi, Y., Okabe, A., Shimada, M., Kawase, T., Sada, A., Ezawa, I., Takano, Y., Nagata, K. Suzuki, Y., Semba, K., Aburatani, H., and Ohki, R.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 号: 11 ページ: 3532-3542
  • DOI: 10.1111/cas.13796
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional loss of p53 cooperates with the in vivo microenvironment to promote malignant progression of gastric cancers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka J, Oshima H, Ezawa I, Abe R, Oshima M, Ohki R.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 8 号: 1 ページ: 2291-2291
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20572-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 膵神経内分泌腫瘍のがん遺伝子研究ーPHLDA3は膵神経内分泌腫瘍の運命を決定する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨永 航平, チン ヨ、大木 理恵子.
  • 雑誌名: 臨床消化器内科（8月号: 特集 膵神経内分泌腫瘍update） 巻: 33 ページ: 1099-1109
• [学会発表] Investigating the crosstalk between MEN1, p53 and Notch reveals biomarkers of formation of primary pancreatic neuroendocrine tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Y. Capodanno, Y. Chen, N. Hiraoka, A. Yokoyama, J. Schrader, R. Ohki
  • 学会等名: The 17th Annual ENETS conference
  • 国際学会
• [学会発表] Akt dysregulation by loss of PHLDA3 is an important determinant of pancreatic neuroendocrine tumor progression. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yu Chen, Sadahiro Iwabuchi, Tohru Kiyono, Shigeyuki Magi, Yasuhito Arai, Akihiko Yokoyama, Mariko Okada, Shinichi Hashimoto, Kentaro Semba, Rieko Ohki.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Investigating the crosstalk between MEN1, p53 and Notch reveals biomarkers of formation of primary pancreatic neuroendocrine tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Y. Capodanno, Y. Chen, N. Hiraoka, A. Yokoyama, J. Schrader, R. Ohki.
  • 学会等名: the 17th Annual ENETS Conference
  • 国際学会
• [学会発表] p53が制御する新規の神経内分泌腫瘍抑制経路の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大木 理恵子
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 知られざるp53の肖像～最も有名ながん抑制遺伝子p53の新機能～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 大木 理恵子
  • 学会等名: 第32回モロシヌス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] p53が制御する新規の神経内分泌腫瘍抑制経路の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大木 理恵子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] PHLDA3遺伝子とMEN1遺伝子による膵臓神経内分泌腫瘍抑制機構の解明. (2019)
  • 著者名/発表者名: 陳 ヨ、大木理恵子.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 分泌性タンパク質p53PAD7とHippoシグナル経路による増殖抑制機構の解明. (2019)
  • 著者名/発表者名: 滝川 雅大、大木理恵子.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん抑制遺伝子p53機能喪失とがん微小環境は協調的に胃がん悪性化を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 大木理恵子
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 下垂体神経内分泌腫瘍で同定されたがん抑制遺伝子PHLDA3変異の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨永 航平、山口 陽子、永田 喜三郎、大木 理恵子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 分泌性p53標的遺伝子p53PAD7の新規受容体の同定と細胞増殖停止機能の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 滝川 雅大、石川 冬木、大木 理恵子
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [備考] 基礎腫瘍学ユニットホームページ
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/fundamental_oncology/index.html
• [備考] 国立がん研究センター研究所、基礎腫瘍学ユニットホームページ
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/fundamental_oncology/index.html