AM-RAMP系による代謝制御機構の解明と、加齢性疾患の性差医療への展開

• 研究課題/領域番号: 18H00481
• 研究種目: 奨励研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 3210:内科学一般、器官システム内科学、生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 株式会社日本生物製剤
• 研究代表者: 山内 啓弘 株式会社日本生物製剤, 研究員
• 研究期間 (年度): 2018
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 530千円 (直接経費: 530千円); 2018年度: 530千円 (直接経費: 530千円)
• キーワード: RAMP / 性差 / 代謝異常

研究実績の概要

アドレノメデュリン(AM)は、多彩な生理活性を有するペプチド因子である。AMとそのファミリー因子の受容体であるCLRには、RAMPという1回膜貫通型タンパクが結合することで、多彩な生理活性が生み出されると考えられている。我々はこれまでAM-RAMP系の心血管系恒常性維持作用を明らかとしてきた。一方、AMとRAMPは共に、脂肪組織をはじめとした代謝系においても高発現が認められるが、その意義の多くは不明である。我々は脂肪細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(A-RAMP2-/-)を作成し、A-RAMP2-/-は、若年期から内臓脂肪型肥満を呈することから、AM-RAMP2系が、心血管系の制御のみならず、脂肪細胞の分化や代謝制御に直接係わることを明らかとした。本研究では、メスマウスに対して卵巣摘出した後、高脂肪食負荷を行うことで、閉経後代謝障害におけるAM-RAMP系の病態生理学的意義を検討した。┃
RAMP2ノックアウトマウス(RAMP2+/-)オスに対して高脂肪食負荷を行うと、野生型マウスに比較して、有意に体重の増加が認められた。一方、RAMP2+/-メスに対して卵巣摘出と高脂肪食負荷を行なった場合は、野生型マウスと比べて体重に大きな差を認めなかった。これに対し、RAMP3ノックアウトマウス(RAMP3-/-)メスに対して卵巣摘出と高脂肪食負荷を行なった場合は、野生型マウスと比べて体重増加、酸素消費量の低下、耐糖能異常、内臓脂肪肥満、および脂肪肝の増悪を認めた。
以上の結果から、AM-RAMP2系のみならず、AM-RAMP3系も代謝制御において重要な役割を有することが明らかとなった。一方で、閉経後代謝障害における病態生理学的意義には、RAMP2、3の両者に差異が存在する可能性が考えられた。特にエストロゲン-エストロゲン受容体系とAM-RAMP2, 3系のクロストークが予想されるが、詳細なメカニズムについては、今後の更なる検討が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of cardiovascular development and homeostasis by the adrenomedullin-RAMP system (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Tanaka M, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Yamauchi A, Sakurai T.
  • 雑誌名: Peptides. 巻: 111 ページ: 55-61
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a novel model of central retinal vascular occlusion and the therapeutic potential of the adrenomedullin-RAMP2 system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi K, Tanaka M, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Dai K, Cui N, Wei Y, Nakamura K, Iida S, Matsui S, Yamauchi A, Murata T, Shindo T.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 189 ページ: 449-466
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a novel model of central retinal vascular occlusion and the therapeutic potential of the adrenomedullin-RAMP2 system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi K, Tanaka M, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Dai K, Cui N, Wei Y, Nakamura K, Iida S, Matsui S, Yamauchi A, Murata T, Shindo T.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 189 号: 2 ページ: 449-466
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.10.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous calcitonin gene-related peptide suppresses ischemic brain injuries and progression of cognitive decline (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhai L, Tanaka M, et al.
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 36 号: 4 ページ: 876-891
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000001649
  • 査読あり / オープンアクセス