疾患および老化研究に必要不可欠なストレス可視化マウスの開発

• 研究課題/領域番号: 18H02366
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42040:実験動物学関連
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 岩脇 隆夫 金沢医科大学, 総合医学研究所, 教授 (50342754)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: 細胞ストレス / 生体イメージング / 疾患モデル / 老化モデル

研究成果の概要

生きている状態そのままで生命現象を捉えることは生命科学研究において大切なことであり、そのための生体イメージング技術は近年になり急速に進んでいる。その技術を上手く活用することで、ある種の疾患については原因究明や治療法開発に役立ちつつある。この技術を支えるものに光レポーターを導入したモデルマウスがあるが、より広い分野で深く貢献するには現在でも種類が不足している。本研究では特に私たちの健康問題と密接に結びつく３種類のストレスを可視化する新たな生体イメージング用モデルマウスの開発を目指して、期間内に２種類のモデルマウスを確立することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で開発したモデルマウスは健康および生命維持に重要な生体恒常性に影響を与え、その破綻は重篤な疾患や老化促進に繋がる細胞ストレスを可視化するものである。このマウスを利用することで特定疾患の病態を詳細に理解でき、さらには予防法や治療法の開発に繋げることができる。その意味で本研究は基礎生命科学研究に留まらず、医学研究や薬学研究とも有機的に結びつくものとなっている。

研究成果

• [国際共同研究] Baylor College of Medicine/University of California, San Diego/University of Washington, Seattle(米国)
• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
• [国際共同研究] University College London(英国)
• [国際共同研究] Linkoping University(スウェーデン)
• [国際共同研究] University of Minnesota/Cornell University/University of Michigan(米国)
• [国際共同研究] Northumbria University(英国)
• [国際共同研究] Ajou University(韓国)
• [国際共同研究] Linkoping University(スウェーデン)
• [国際共同研究] Universidad de Chile(チリ)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] TAMU/Baylar College/NINDS/NIH(米国)
• [国際共同研究] Martin Luther University/University Hospital Tubingen(ドイツ)
• [国際共同研究] Institute of Zoology, CAS/National Center of Biomedical Analysis(中国)
• [国際共同研究] VIB(ベルギー)
• [国際共同研究] University of Chile(チリ)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Apelin/APJ signaling suppresses the pressure ulcer formation in cutaneous ischemia-reperfusion injury mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Sahori、Sekiguchi Akiko、Uchiyama Akihiko、Fujiwara Chisako、Inoue Yuta、Yokoyama Yoko、Ogino Sachiko、Torii Ryoko、Hosoi Mari、Akai Ryoko、Iwawaki Takao、Ishikawa Osamu、Motegi Sei-ichiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1349-1349
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58452-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transgenic mouse model exhibiting weak red fluorescence before and strong green fluorescence after Cre/loxP-mediated recombination (2020)
  • 著者名/発表者名: Akai Ryoko、Saito Michiko、Kohno Kenji、Iwawaki Takao
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 69 号: 3 ページ: 306-318
  • DOI: 10.1538/expanim.19-0085
  • NAID: 130007884759
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effect of dimethyl fumarate for the development of pressure ulcers after cutaneous ischemia‐reperfusion injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yuta、Uchiyama Akihiko、Sekiguchi Akiko、Yamazaki Sahori、Fujiwara Chisako、Yokoyama Yoko、Ogino Sachiko、Torii Ryoko、Hosoi Mari、Akai Ryoko、Iwawaki Takao、Ishikawa Osamu、Motegi Sei‐ichiro
  • 雑誌名: Wound Repair and Regeneration 巻: 28 号: 5 ページ: 600-608
  • DOI: 10.1111/wrr.12824
  • 査読あり
• [雑誌論文] AAV-mediated ERdj5 overexpression protects against P23H rhodopsin toxicity (2020)
  • 著者名/発表者名: Aguila Monica、Bellingham James、Athanasiou Dimitra、Bevilacqua Dalila、Duran Yanai、Maswood Ryea、Parfitt David A、Iwawaki Takao、Spyrou Giannis、Smith Alexander J、Ali Robin R、Cheetham Michael E
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 29 号: 8 ページ: 1310-1318
  • DOI: 10.1093/hmg/ddaa049
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IRE1α regulates macrophage polarization, PD-L1 expression, and tumor survival (2020)
  • 著者名/発表者名: Batista Alyssa、Rodvold Jeffrey J.、Xian Su、Searles Stephen C.、Lew Alyssa、Iwawaki Takao、Almanza Gonzalo、Waller T. Cameron、Lin Jonathan、Jepsen Kristen、Carter Hannah、Zanetti Maurizio
  • 雑誌名: PLOS Biology 巻: 18 号: 6 ページ: e3000687-e3000687
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3000687
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein quality control through endoplasmic reticulum-associated degradation maintains haematopoietic stem cell identity and niche interactions (2020)
  • 著者名/発表者名: Xu Longyong、Iwawaki Takao、Chen Xi et al
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 22 号: 10 ページ: 1162-1169
  • DOI: 10.1038/s41556-020-00581-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Role of IRE1α in podocyte proteostasis and mitochondrial health (2020)
  • 著者名/発表者名: Navarro-Betancourt Jos? R.、Papillon Joan、Guillemette Julie、Iwawaki Takao、Chung Chen-Fang、Cybulsky Andrey V.
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 6 号: 1 ページ: 128-128
  • DOI: 10.1038/s41420-020-00361-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IRE1α Promotes Zika Virus Infection via XBP1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kolpikova Elena P.、Tronco Ana R.、Den Hartigh Andreas B.、Jackson Konner J.、Iwawaki Takao、Fink Susan L.
  • 雑誌名: Viruses 巻: 12 号: 3 ページ: 278-278
  • DOI: 10.3390/v12030278
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Salmonella exploits HLA-B27 and host unfolded protein responses to promote intracellular replication (2019)
  • 著者名/発表者名: Antoniou AN, Lenart I, Kriston-Vizi J, Iwawaki T, Turmaine M, McHugh K, Ali S, Blake N, Bowness P, Bajaj-Elliott M, Gould K, Nesbeth D, Powis SJ
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 78 号: 1 ページ: 74-82
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-213532
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IRE1α Activation in Bone Marrow-Derived Dendritic Cells Modulates Innate Recognition of Melanoma Cells and Favors CD8+ T Cell Priming (2019)
  • 著者名/発表者名: Medel B, Costoya C, Fernandez D, Pereda C, Lladser A, Sauma D, Pacheco R, Iwawaki T, Salazar-Onfray F, Osorio F
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 9 ページ: 3050-3050
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.03050
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adaptive endoplasmic reticulum stress signalling via IRE1α-XBP1 preserves self-renewal of haematopoietic and pre-leukaemic stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu L, Zhao M, Jin X, Ney G, Yang KB, Peng F, Cao J, Iwawaki T, Del Valle J, Chen X, Li Q
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 巻: 21 号: 3 ページ: 328-337
  • DOI: 10.1038/s41556-019-0285-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ablation of the Chaperone Protein ERdj5 Results in a Sjogren's Syndrome-Like Phenotype in Mice, Consistent With an Upregulated Unfolded Protein Response in Human Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Apostolou E, Moustardas P, Iwawaki T, Tzioufas AG, Spyrou G
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 10 ページ: 506-506
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00506
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ERdj5 in Innate Immune Cells Is a Crucial Factor for the Mucosal Adjuvanticity of Cholera Toxin (2019)
  • 著者名/発表者名: Kim MS, Yi EJ, Kim YI, Kim SH, Jung YS, Kim SR, Iwawaki T, Ko HJ, Chang SY
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 10 ページ: 1249-1249
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01249
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular Mechanism of Cellular Oxidative Stress Sensing by Keap1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Takafumi、Muramatsu Aki、Saito Ryota、Iso Tatsuro、Shibata Takahiro、Kuwata Keiko、Kawaguchi Shin-ichi、Iwawaki Takao、Adachi Saki、Suda Hiromi、Morita Masanobu、Uchida Koji、Baird Liam、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 28 号: 3 ページ: 746-758
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IRE1α-XBP1 signaling in leukocytes controls prostaglandin biosynthesis and pain (2019)
  • 著者名/発表者名: Chopra S, Giovanelli P, Alvarado-Vazquez PA, Alonso S, Song M, Sandoval TA, Chae CS, Tan C, Fonseca MM, Gutierrez S, Jimenez L, Subbaramaiah K, Iwawaki T, Kingsley PJ, Marnett LJ, Kossenkov AV, Crespo MS, Dannenberg AJ, Glimcher LH, Romero-Sandoval EA, Cubillos-Ruiz JR
  • 雑誌名: Science 巻: 365 号: 6450
  • DOI: 10.1126/science.aau6499
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Zinc deficiency exacerbates pressure ulcers by increasing oxidative stress and ATP in the skin (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Sekiguchi A, Ogawa Y, Kawamura T, Akai R, Iwawaki T, Makiguchi T, Yokoo S, Ishikawa O, Motegi SI
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 95 号: 2 ページ: 62-69
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.07.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] MITOL prevemts ER stress-induced apoptosis by IRE1 ubiquitylation at mitochondrial-ER contact sites. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., Nagashima, S., Shiiba, I., Uda, A., Tokuyama, T., Ito, N., Fukuda, T., Matsushita, N., Ishido, S., Iwawaki, T., Uehara, T., Inatome, R., and Yanagi, S.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 38 号: 15
  • DOI: 10.15252/embj.2018100999
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory effect of kaempferol on skin fibrosis in systemic sclerosis by the suppression of oxidative stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi A, Motegi SI, Fujiwara C, Yamazaki S, Inoue Y, Uchiyama A, Akai R, Iwawaki T, Ishikawa O
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 96 号: 1 ページ: 8-17
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Danger-associated extracellular ATP counters MDSC therapeutic efficacy in acute GVHD (2019)
  • 著者名/発表者名: Koehn BH, Saha A, McDonald-Hyman C, Loschi M, Thangavelu G, Ma L, Zaiken M, Dysthe J, Krepps W, Panthera J, Hippen K, Jameson SC, Miller JS, Cooper MA, Farady CJ, Iwawaki T, Ting JP, Serody JS, Murphy WJ, Hill GR, Murray PJ, Bronte V, Munn DH, Zeiser R, Blazar BR
  • 雑誌名: Blood 巻: 134 号: 19 ページ: 1670-1682
  • DOI: 10.1182/blood.2019001950
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Stabilization of cytokine mRNAs in iNKT cells requires the serine-threonine?kinase IRE1alpha (2018)
  • 著者名/発表者名: Govindarajan S, Gaublomme D, Van der Cruyssen R, Verheugen E, Van Gassen S, Saeys Y, Tavernier S, Iwawaki T, Bloch Y, Savvides SN, Lambrecht BN, Janssens S, Elewaut D, Drennan MB
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 5340-5340
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07758-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 小胞体ストレスの生体イメージング (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫, 赤井良子
  • 雑誌名: THE BONE 巻: 32 ページ: 171-177
• [雑誌論文] IRE1α governs cytoskeleton remodelling and cell migration through a direct interaction with filamin A (2018)
  • 著者名/発表者名: Urra H, Henriquez DR, Canovas J, Villarroel-Campos D, Carreras-Sureda A, Pulgar E, Molina E, Hazari YM, Limia CM, Alvarez-Rojas S, Figueroa R, Vidal RL, Rodriguez DA, Rivera CA, Court FA, Couve A, Qi L, Chevet E, Akai R, Iwawaki T, Concha ML, Glavic A, Gonzalez-Billault C, Hetz C
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 20 号: 8 ページ: 942-953
  • DOI: 10.1038/s41556-018-0141-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] タンパク質恒常性と糖代謝異常に関わる小胞体ストレス応答の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 雑誌名: 金沢医科大学雑誌 巻: 43 ページ: 15-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Botulinum toxin B suppresses the pressure ulcer formation in cutaneous ischemia-reperfusion injury mouse model: Possible regulation of oxidative and endoplasmic reticulum stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi A, Motegi SI, Uchiyama A, Uehara A, Fujiwara C, Yamazaki S, Perera B, Nakamura H, Ogino S, Yokoyama Y, Akai R, Iwawaki T, Ishikawa O
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 90 号: 2 ページ: 144-153
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.01.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of Host IRE1α-Dependent Signaling Axis Contributes the Intracellular Parasitism of Brucella melitensis (2018)
  • 著者名/発表者名: Pandey A, Lin F, Cabello AL, da Costa LF, Feng X, Feng HQ, Zhang MZ, Iwawaki T, Rice-Ficht A, Ficht TA, de Figueiredo P, Qin QM
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 8 ページ: 103-103
  • DOI: 10.3389/fcimb.2018.00103
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IRE1-XBP1 pathway regulates oxidative proinsulin folding in pancreatic β cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Tsuchiya, Michiko Saito, Hiroshi Kadokura, Jun-ichi Miyazaki, Fumi Tashiro, Yusuke Imagawa, Takao Iwawaki, Kenji Kohno
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 巻: 217 号: 4 ページ: 1287-1301
  • DOI: 10.1083/jcb.201707143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ERα promotes murine hematopoietic regeneration through the Ire1α-mediated unfolded protein response (2018)
  • 著者名/発表者名: Chapple RH, Hu T, Tseng YJ, Liu L, Kitano A, Luu V, Hoegenauer KA, Iwawaki T, Li Q, Nakada D
  • 雑誌名: eLife 巻: 7
  • DOI: 10.7554/elife.31159
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ストレス可視化モデルマウスの開発と疲労研究への応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫、赤井良子
  • 学会等名: 第16回日本疲労学会総会・学術集会
• [学会発表] IRE1α Is Essential for Podocyte Proteostasis and Mitochondrial Health (2020)
  • 著者名/発表者名: Jose R. Navarro-Betancourt, Joan Papillon, Julie Guillemette, Takao Iwawaki, Andrey V. Cybulsky
  • 学会等名: KIDNEY WEEK 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Role of IRE1α in Podocyte Proteostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Jose R Navarro-Betancourt, Joan Papillon, Julie Guillemette, Takao Iwawaki, Andrey V Cybulsky
  • 学会等名: KIDNEY WEEK 2019
• [学会発表] 小胞体ストレス応答分子により制御される過食行動の分子メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫、赤井良子
  • 学会等名: 第14回臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] Comparison between endoscopic and histopathological findings in patients with ulcerative colitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Nakayama, Shiko Kuribayashi, Junko Hirato, Takao Iwawaki, Ko Nakata, Hirohito Tanaka, Taku Tomizawa, Hiroko Hosaka, Yasuyuki Shimoyama, Osamu Kawamura, Motoyasu Kusano, Toshio Uraoka
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2019
• [学会発表] 睡眠不足モデルマウスにおける細胞ストレス応答と炎症反応の生体イメージング (2019)
  • 著者名/発表者名: 赤井良子、岩脇隆夫
  • 学会等名: 第66回日本実験動物学会
• [学会発表] ATF4の翻訳活性化機構を利用した統合ストレス可視化モデルマウスの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤井良子, 岩脇隆夫
  • 学会等名: 住商ファーマインターナショナル株式会社in vivoイメージングフォーラム2018
• [学会発表] 細菌によって利用される宿主細胞の生体防御反応～小胞体ストレス応答～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第55回日本細菌学会中部支部学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞ストレスおよび炎症可視化モデルマウスの開発とその性能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第342回熊本大学・発生研セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞ストレスおよび炎症可視化モデルマウスの開発とその性能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第16回京都薬科大学・実験動物セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 『見えない』を『見える』にするマウス (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第20回KMU研究推進セミナー
• [学会発表] ATF4の翻訳活性化機構を利用した統合ストレス可視化モデルマウスの開発と疲労研究への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫, 赤井良子
  • 学会等名: 第14回日本疲労学会総会・学術集会
• [学会発表] ATF4の翻訳活性化機構を利用した統合ストレス可視化モデルマウスの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤井良子, 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第65回日本実験動物学会
• [備考]
  • URL: http://mri-cell-medicine.kanazawa-med.labos.ac/one/
• [備考]
  • URL: http://www.kanazawa-med.ac.jp/~souiken/ls/dcm/