GPCRのバイアス型シグナル機構の構造基盤

• 研究課題/領域番号: 18H02388
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43020:構造生物化学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 島村 達郎 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (90391979)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2019年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2018年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: GPCR / 構造解析 / バイアス型 / 受容体 / Gタンパク質共役型受容体 / X線 / シグナル伝達

研究成果の概要

Gタンパク質共役型受容体（GPCR）に作用する薬は、活性化経路や受容体の選択性が低いことなどから副作用があるものが多い。このような副作用の構造基盤の理解を目指し、薬剤とGPCRの構造解析を行った。インバースアゴニストが結合したGPCRの構造解析に成功し、受容体の選択性に関する知見が得られた。活性化経路の選択性に関わる数種のアゴニストとの複合体について、GPCRの安定化に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

受容体や活性化経路の選択性に特徴のある薬剤とGPCRとの複合体の構造解析と構造比較により、薬剤の選択性に関する理解が深化する。本研究では主に、統合失調症などに関わるドパミンD2受容体（D2R）の構造解析を行った。D2Rにインバースアゴニストが結合した構造からは、受容体選択性の改善に利用可能と考えられる結合部位が見出された。各種アゴニストが結合した構造からは、活性化経路選択性に関する知見が取得できる。

研究成果

• [雑誌論文] Structure and mechanism of oxalate transporter OxlT in an oxalate-degrading bacterium in the gut microbiota (2023)
  • 著者名/発表者名: Jaunet-Lahary Titouan、Shimamura Tatsuro、Hayashi Masahiro、Nomura Norimichi、Hirasawa Kouta、Shimizu Tetsuya、Yamashita Masao、Tsutsumi Naotaka、Suehiro Yuta、Kojima Keiichi、Sudo Yuki、Tamura Takashi、Iwanari Hiroko、Hamakubo Takao、Iwata So、Okazaki Kei-ichi、Hirai Teruhisa、Yamashita Atsuko
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 1730-1730
  • DOI: 10.1038/s41467-023-36883-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] S1PR3?G12-biased agonist ALESIA targets cancer metabolism and promotes glucose starvation (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyomoto Masayasu、Inoue Asuka、Iida Kei、Denawa Masatsugu、Kii Isao、Ngako Kadji Francois Marie、Kishi Takayuki、Im Dohyun、Shimamura Tatsuro、Onogi Hiroshi、Yoshida Suguru、Iwata So、Aoki Junken、Hosoya Takamitsu、Hagiwara Masatoshi
  • 雑誌名: Cell Chemical Biology 巻: 未定 号: 8 ページ: 1132-1144
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.01.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time-resolved serial femtosecond crystallography reveals early structural changes in channelrhodopsin (2021)
  • 著者名/発表者名: Oda Kazumasa、Nomura Takashi、Nakane Takanori、Yamashita Keitaro、Inoue Keiichi、Ito Shota、Vierock Johannes、Hirata Kunio、Maturana Andres D、Katayama Kota、( 32 authers )、Kandori Hideki、Hegemann Peter、Iwata So、Kubo Minoru、Nishizawa Tomohiro、Nureki Osamu
  • 雑誌名: eLife 巻: 10 ページ: 1-21
  • DOI: 10.7554/elife.62389
  • NAID: 120006996980
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GPCRの構造解析研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 島村達郎
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 278 ページ: 573-579
• [雑誌論文] Structure of the dopamine D2 receptor in complex with the antipsychotic drug spiperone (2020)
  • 著者名/発表者名: Im Dohyun、Inoue Asuka、Fujiwara Takaaki、Nakane Takanori、Yamanaka Yasuaki、Uemura Tomoko、Mori Chihiro、Shiimura Yuki、Kimura Kanako Terakado、Asada Hidetsugu、Nomura Norimichi、Tanaka Tomoyuki、Yamashita Ayumi、Nango Eriko、Tono Kensuke、Kadji Francois Marie Ngako、Aoki Junken、Iwata So、Shimamura Tatsuro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20221-0
  • NAID: 120006943309
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Crystal Structure of Angiotensin II Type 2 Receptor with Endogenous Peptide Hormone (2020)
  • 著者名/発表者名: Asada Hidetsugu、Inoue Asuka、Ngako Kadji Francois Marie、Hirata Kunio、Shiimura Yuki、Im Dohyun、Shimamura Tatsuro、Nomura Norimichi、Iwanari Hiroko、Hamakubo Takao、Kusano-Arai Osamu、Hisano Hiromi、Uemura Tomoko、Suno Chiyo、Aoki Junken、Iwata So
  • 雑誌名: Structure 巻: 28 号: 4 ページ: 418-425.e4
  • DOI: 10.1016/j.str.2019.12.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High-viscosity sample-injection device for serial femtosecond crystallography at atmospheric pressure (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimazu Yoshiaki、Tono Kensuke、Tanaka Tomoyuki、Yamanaka Yasuaki、Nakane Takanori、Mori Chihiro、Terakado Kimura Kanako、Fujiwara Takaaki、Sugahara Michihiro、Tanaka Rie、Doak R. Bruce、Shimamura Tatsuro、Iwata So、Nango Eriko、Yabashi Makina
  • 雑誌名: Journal of Applied Crystallography 巻: 52 号: 6 ページ: 1280-1288
  • DOI: 10.1107/s1600576719012846
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural basis for the substrate recognition of aminoglycoside 7′′-phosphotransferase-Ia from Streptomyces hygroscopicus (2019)
  • 著者名/発表者名: Takenoya Mihoko、Shimamura Tatsuro、Yamanaka Ryuji、Adachi Yuya、Ito Shinsaku、Sasaki Yasuyuki、Nakamura Akira、Yajima Shunsuke
  • 雑誌名: Acta Crystallographica Section F Structural Biology Communications 巻: 75 号: 9 ページ: 599-607
  • DOI: 10.1107/s2053230x19011105
  • NAID: 120007133009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structures of the 5-HT2A receptor in complex with the antipsychotics risperidone and zotepine (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Kanako Terakado、Asada Hidetsugu、Inoue Asuka、Kadji Francois Marie Ngako、Im Dohyun、Mori Chihiro、Arakawa Takatoshi、Hirata Kunio、Nomura Yayoi、Nomura Norimichi、Aoki Junken、Iwata So、Shimamura Tatsuro
  • 雑誌名: Nature Structural & Molecular Biology 巻: 26 号: 2 ページ: 121-128
  • DOI: 10.1038/s41594-018-0180-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of the human angiotensin II type 2 receptor bound to an angiotensin II analog (2018)
  • 著者名/発表者名: Asada H, Horita S, Hirata K, Shiroishi M, Shiimura Y, Iwanari H, Hamakubo T, Shimamura T, Nomura N, Kusano-Arai O, Uemura T, Suno C, Kobayashi T, Iwata S.
  • 雑誌名: Nature Structural and Molecular Biology 巻: 25 号: 7 ページ: 570-576
  • DOI: 10.1038/s41594-018-0079-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure, Substrate Recognition, and Mechanism of the Na+-Hydantoin Membrane Transport Protein, Mhp1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Jackson Scott M.、Ivanova Ekaterina、Calabrese Antonio N.、Polyakova Anna、Sharples David J.、Shimamura Tatsuro、Cameron Alexander D.、Henderson Peter J. F., et al.
  • 雑誌名: Encyclopedia of Biophysics 巻: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1007/978-3-642-35943-9_10091-1
  • ISBN: 9783642359439
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Structure of orexin receptor determined using X-ray free electron laser. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimamura T.
  • 学会等名: AsCA 2018/Crystal32
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 構造生命科学による創薬への挑戦 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩崎憲治（編）、島村達郎ら
  • 総ページ数: 146
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 創薬研究のための相互作用解析パーフェクト (2021)
  • 著者名/発表者名: 津本浩平・前仲勝実（編）、島村達郎ら
  • 総ページ数: 368
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122566