複製因子の翻訳後修飾が制御する新しいDNAメチル化継承機構の構造基盤

• 研究課題/領域番号: 18H02392
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43020:構造生物化学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 有田 恭平 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 教授 (40549648)
• 研究分担者: 西山 敦哉 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50378840)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2020年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: DNAメチル化 / 複製因子 / ユビキチン化 / 構造生物学 / クロマチン / DNA複製 / UHRF1 / LIG1 / リン酸化 / 分子動力学計算 / DNA維持メチル化 / DNMT1 / ユビキチン / エピジェネティクス

研究成果の概要

DNAメチル化は同じゲノム情報を持つ細胞が固有の形や働きを獲得するための機構である。DNAメチル化は生涯を通して次世代の細胞に正確に受け継がれる。これにより細胞は正常に増殖する。本研究ではDNAメチル化が維持される仕組みの解明に取り組んだ。DNA維持メチル化で働くタンパク質UHRF1がDNA複製が起こっている場に呼び込まれる仕組みを解明した。さらに、DNA複製に関連するタンパク質がDNA維持メチル化に関与することを明らかにし、DNA複製と連携したDNA維持メチル化機構を発見した。そして、そこで働くタンパク質の動態を構造生物学研究で明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

DNA維持メチル化は複雑な過程を経て正確に継承される。これにより細胞のがん化などが防がれる。このDNAメチル化が維持される新しい機構を本研究では発見したので、基礎生物学研究の発展とその理解に貢献した。また、がんの薬剤開発に向けた予備的な研究も開始し一定の結果も得られたので、今後の研究の進展により医薬開発などの産業面への波及も考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] CNRS(フランス)
• [国際共同研究] CNRS(フランス)
• [国際共同研究] ミュンヘン大学(ドイツ)
• [国際共同研究] CNRS(フランス)
• [雑誌論文] Structural dynamics of double-stranded DNA with epigenome modification (2020)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Ayako、Walinda Erik、Arita Kyohei、Sugase Kenji
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 49 号: 2 ページ: 1152-1162
  • DOI: 10.1093/nar/gkaa1210
  • NAID: 120006943328
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serine 298 Phosphorylation in Linker 2 of UHRF1 Regulates Ligand-Binding Property of Its Tandem Tudor Domain (2020)
  • 著者名/発表者名: Kori Satomi、Jimenji Tomohiro、Ekimoto Toru、Sato Miwa、Kusano Fumie、Oda Takashi、Unoki Motoko、Ikeguchi Mitsunori、Arita Kyohei
  • 雑誌名: Journal of Molecular Biology 巻: 432 号: 14 ページ: 4061-4075
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2020.05.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two distinct modes of DNMT1 recruitment ensure stable maintenance DNA methylation (2020)
  • 著者名/発表者名: A. Nishiyama, C. Mulholland, S. Bultmann, S. Kori, A. Endo, Y. Saeki, W. Qin, C. Trummer, Y. Chiba, H. Yokoyama, S. Kumamoto, T. Kawakami, H. Hojo, G. Nagae, H. Aburatani, K. Tanaka, K. Arita, H. Leonhardt, M. Nakanishi
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 11 号: 1 ページ: 1222-1222
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15006-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced processivity of Dnmt1 by monoubiquitinated histone H3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Y. Mishima, L. Brueckner, S. Takahashi, T. Kawakami, J. Otani, A. Shinohara, K. Takeshita, R. G. Garvilles, M. Watanabe, N. Sakai, H. Takeshima, C. Nachtegael, A. Nishiyama, M. Nakanishi, K. Arita, K. Nakashima, H. Hojo, I. Suetake
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 25 号: 1 ページ: 22-32
  • DOI: 10.1111/gtc.12732
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structure of PCNA in complex with DNMT1 PIP box reveals the basis for the molecular mechanism of the interaction. (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Jimenji T, Matsumura R, Kori S, Arita K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 516 号: 2 ページ: 578-583
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.06.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure of the UHRF1 Tandem Tudor Domain Bound to a Methylated Non-histone Protein, LIG1, Reveals Rules for Binding and Regulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kori, S. Ferry, L. Matano, S. Jimenji, T. Kodera, N. Tsusaka, T. Matsumura, R. Oda, T. Sato, M. Dohmae, N. Ando, T. Shinkai, Y. Defossez, P. A. Arita, K.
  • 雑誌名: Structure 巻: 27 号: 3 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1016/j.str.2018.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 構造生物学から見たDNAメチル化が複製されていく仕組み (2021)
  • 著者名/発表者名: 有田恭平
  • 学会等名: 第14回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] The proper timing phosphorylation of Ser298 selects UHRF1-binding partners (2021)
  • 著者名/発表者名: Satomi Kori, Tomohiro Jimenji, Toru Ekimoto, Laure Ferry, Shohei Matano, Miwa Sato, Fumie Kusano, Motoko Unoki, Pierre-Antoine Defossez, Mitsunori Ikeguchi, Kyohei Arita
  • 学会等名: 第14回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] Structural basis for the switching of binding partners by Ser298 phosphorylation in UHRF1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Satomi Kori, Tomohiro Jimenji, Toru Ekimoto, Miwa Sato, Fumie Kusano, Takashi Oda, Motoko Unoki, Mitsunori Ikeguchi, Kyohei Arita
  • 学会等名: 第20回蛋白質科学会年会
• [学会発表] Conserved phosphorylation in UHRF1-binding partners regulates its binding to the peptide binding groove of UHRF1 TTD domain (2019)
  • 著者名/発表者名: Satomi Kori, Laure Ferry, Shohei Matano, Tomohiro Jimenji, Toru Ekimoti, Takashi Oda, Pierre-Antoine Defossez, Mitsunori Ikeguchi, Kyohei Arita
  • 学会等名: 16th Conference of the Asian Crystallographic Association: AsCA2019
  • 国際学会
• [学会発表] Structural basis for recognition of DNMT1 PIP box by PCNA (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Jimenji, Satomi Kori, Kyohei Arita
  • 学会等名: 16th Conference of the Asian Crystallographic Association: AsCA2019
  • 国際学会
• [学会発表] A unique mechanism for multi-monoubiquitination of histone H3 by UHRF1 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松澤舜, 若月誠, 柴野歩実, 郡聡実, 古川亜矢子, 西村善文, 西山敦哉, 中西真, 有田恭平
  • 学会等名: 第42回分子生物学会年会
• [学会発表] Molecular mechanism for multiple-monoubiquitination of replication factor PAF15 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柴野歩実, 松澤舜, 郡聡実, 西山敦哉, 中西真, 有田恭平
  • 学会等名: 第42回分子生物学会年会
• [学会発表] Structural Study for Recognition of Ubiquitylated Histone H3 by DNA Methyltransferase (2019)
  • 著者名/発表者名: Arita Kyohei, Ishiyama Satoshi, Nishiyama, Atsuya, Defossez, Pierre-Antoine, Nakanishi, Makoto
  • 学会等名: ECM32 32nd European Crystallographic Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Crystal structure of UHRF1:LIG1 complex revealed structural change of UHRF1 and the key residues for high affinity binding (2019)
  • 著者名/発表者名: Satomi Kori, Laure Ferry, Shohei Matano, Noriyuki Kodera, Takashi Oda, Pierre-Antoine Defossez,Kyohei Arita
  • 学会等名: ECM32 32nd European Crystallographic Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanism for multiple-monoubiquitination of histone H3 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松澤舜, 柴野歩実, 若月誠, 郡聡実, 有田恭平
  • 学会等名: 第13 回エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] Structural basis for the regulation of DNA methylation maintenance by replication factors (2019)
  • 著者名/発表者名: 郡聡実, 治面地智宏, 又野翔平, 松村るみゑ, 横山遥、西山敦哉、中西真、佐藤衛, Pierre Defossez, 有田恭平
  • 学会等名: 第13 回エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] マルチプルモノユビキチン化ヒストンH3が制御するDNA維持メチル化の構造基盤 (2018)
  • 著者名/発表者名: 有田恭平, 石山怜, 西山敦哉, 中西真, 川上徹, 末武勲
  • 学会等名: 第91 日本生化学化大会
• [学会発表] 複製因子DNA ligase 1の認識に基づいたUHRF1の構造変化の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 郡聡実, Laure Ferry, 治面地智宏, 又野翔平, 松村るみゑ, 古寺哲幸, 安藤敏夫, 佐藤衛, Pierre Defossez, 有田恭平
  • 学会等名: 第18 回蛋白質科学会年会
• [備考] メチル基１つでDNAの運動性が変わることを解明
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/news/2020/202012arita.html
• [備考] リン酸化によるUHRF1の結合相手の制御の仕組みを解明
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/news/2020/202006arita.html
• [備考] 横浜市立大学 生命医科学研究科 構造生物学研究室 有田グループ
  • URL: http://www-mls.tsurumi.yokohama-cu.ac.jp/xtal-mls/members/kyouhei/index.html
• [備考] 横浜市立大学 ニュース
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/news/2019/202003arita.html
• [備考] 横浜市立大学 生命医科学研究科 ニュース
  • URL: http://www.tsurumi.yokohama-cu.ac.jp/news/20190712_arita.html
• [備考] UHRF1とLIG1の複合体構造解析 ～阻害剤開発の基盤となる相互作用部位を同定～
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/news/2018/201901arita.html
• [備考] 横浜市立大学 生命医科学研究科 構造生物学研究室 有田G ウエブサイト
  • URL: http://www-mls.tsurumi.yokohama-cu.ac.jp/xtal-mls/members/kyouhei/index.html