腫瘍の免疫回避機構におけるRac活性化因子DOCK1の機能

• 研究課題/領域番号: 18H02406
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43030:機能生物化学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 腫瘍制御 / 細胞骨格 / シグナル伝達 / 低分子量Gタンパク質 / 免疫回避 / 腫瘍免疫 / インターフェロン / 腫瘍微小環境 / DOCK1 / 低分子量Ｇタンパク質 / 炎症制御 / 分子標的 / 腫瘍 / がん

研究成果の概要

本研究課題は、がん細胞が免疫系の監視・攻撃から逃れる仕組み（免疫回避）におけるDOCK１及び関連分子の機能的重要性を調べた。DOCK1はRac活性化を介してインターフェロン誘導性遺伝子の発現及び転写因子STAT3の活性調節に関与し、腫瘍部への免疫細胞浸潤を制御することが判った。一方、腫瘍によって産生され、免疫細胞の遊走と活性化を制御するDOCK2の内因性阻害因子として働く脂質代謝産物を同定した。以上よりDOCK１及び関連分子の腫瘍-免疫相互作用における重要性が明らかになった。本成果は腫瘍免疫をターゲットにした新たな治療戦略の開発につながる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんの悪性化において、がん細胞が周囲の免疫細胞の攻撃から逃れるメカニズム（免疫回避）の重要性が明らかとなっている。しかしながら、腫瘍-免疫細胞相互作用の実体には不明な点が多い。本研究課題は、DOCK1及び関連分子を介した免疫回避の仕組みの一端を明らかにし、既知の免疫抑制機構とは異なる新たな免疫回避機構の存在を示すことが出来た。その成果は将来的には腫瘍免疫をターゲットにした新たな治療戦略の開発や診断マーカーの創出につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] A conserved PI(4,5)P2-binding domain is critical for immune regulatory function of DOCK8 (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Tetsuya、Kukimoto-Niino Mutsuko、Kunimura Kazufumi、Yamane Nana、Sakata Daiji、Aihara Ryosuke、Yasuda Tomoharu、Yokoyama Shigeyuki、Shirouzu Mikako、Fukui Yoshinori、Uruno Takehito
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 4 号: 4 ページ: e202000873-e202000873
  • DOI: 10.26508/lsa.202000873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK8 controls survival of group 3 innate lymphoid cells in the gut through Cdc42 activation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aihara R, Kunimura K, Watanabe M, Uruno T, Yamane N, Sakurai T, Sakata D, Nishimura F, Fukui Y
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 3 ページ: 149-160
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa066
  • NAID: 120007166274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted inhibition of EPAS1-driven IL-31 production by a small-molecule compound. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamikaseda Y, Uruno T, Kunimura K, Harada A, Saiki K, Oisaki K, Sakata D, Nakahara T, Kido-Nakahara M, Kanai M, Nakamura S, Ohkawa Y, Furue M, Fukui Y.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 148 号: 2 ページ: 633-638
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.03.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK family proteins: key players in immune surveillance mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Kunimura Kazufumi、Uruno Takehito、Fukui Yoshinori
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 1 ページ: 5-15
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selective role of neurokinin B in IL-31-induced itch response in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakata Daiji、Uruno Takehito、Matsubara Keisuke、Andoh Tsugunobu、Yamamura Kazuhiko、Magoshi Yuki、Kunimura Kazufumi、Kamikaseda Yasuhisa、Furue Masutaka、Fukui Yoshinori
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 144 号: 4 ページ: 1130-1133
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.06.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] S100A4 Protein Is Essential for the Development of Mature Microfold Cells in Peyer’s Patches (2019)
  • 著者名/発表者名: Kunimura K, Sakata D, Tun X, Uruno T, Ushijima M, Katakai T, Shiraishi A, Aihara R, Kamikaseda Y, Matsubara K, Kanegane H, Sawa S, Eberl G, Ohga S, Yoshikai Y, Fukui Y.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 9 ページ: 2823-2834
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.091
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cholesterol sulfate is a DOCK2 inhibitor that mediates tissue-specific immune evasion in the eye. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Uruno T, Sugiura Y, Tatsuguchi T, Yamamura K, Ushijima M, Hattori Y, Kukimoto-Niino M, Mishima-Tumagari C, Watanabe M, Suematsu M, Fukui Y
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 11 号: 541 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1126/scisignal.aao4874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK1 inhibition suppresses cancer cell invasion and macropinocytosis induced by self-activation Rac1P29S mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomino T, Tajiri H, Tatsuguchi T, Shirai T, Oisaki K, Matsunaga S, Sanematsu F, Sakata D, Yoshizumi T, Maehara Y, Kanai M, Cote JF, Fukui Y, Uruno T
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 497 号: 1 ページ: 298-304
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.073
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Rac activator DOCK2 mediates plasma cell differentiation and IgG antibody production. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ushijima M, Uruno T, Nishikimi A, Sanematsu F, Kamikaseda Y, Kunimura K, Sakata D, Okada T, Fukui Y
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 9 ページ: 243-243
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00243
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The biological function of naturally-occurring DOCK2 inhibitor in tissue-specific immune evasion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Uruno T, Fukui Y
  • 学会等名: 103rd Annual meeting of American Association of Immunologists
  • 国際学会
• [学会発表] DOCK1 as a novel target for controlling RAS-driven cancer cell survival and invasion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uruno T, Fukui Y
  • 学会等名: An AACR Special Conference on "Targeting RAS-driven cancers"
  • 国際学会
• [学会発表] DOCK1 as a novel molecular target for controlling cancer cell survival and invasion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsuguchi T, Uruno T, Fukui Y
  • 学会等名: The 25th Biennial Congress of the European Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [備考] 九州大学ー研究者情報［宇留野武人］
  • URL: https://hyoka.ofc.kyushu-u.ac.jp/search/details/K004217/index.html
• [産業財産権] IL-31介在性疾患の予防又は治療剤及び医薬組成物 (2019)
  • 発明者名: 福井宣規、坂田大治、宇留野武人
  • 権利者名: 福井宣規、坂田大治、宇留野武人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] DOCK1阻害化合物およびその用途 (2018)
  • 発明者名: 福井宣規、宇留野武人、金井求、生長幸之助、堤亮祐
  • 権利者名: 福井宣規、宇留野武人、金井求、生長幸之助、堤亮祐
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-225753
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] アトピー性皮膚炎の予防又は治療剤及び医薬組成物 (2018)
  • 発明者名: 福井宣規、坂田大治、宇留野武人、安東嗣修
  • 権利者名: 福井宣規、坂田大治、宇留野武人、安東嗣修
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-215017
  • 出願年月日: 2018