ほ乳類性決定遺伝子SryのH3K9メチル化readerの同定

• 研究課題/領域番号: 18H02419
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43050:ゲノム生物学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 立花 誠 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (80303915)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2019年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: 性分化 / Sryエピゲノム / エピゲノム / クロモドメイン / 性決定 / H3K9メチル化 / クロモドメインタンパク質 / エピゲノム制御

研究成果の概要

ヒストンの化学修飾による制御系はwriter、eraserおよびreaderの、三者の協調作用によって成立している。本研究では、Sry遺伝子座のH3K9メチル化のreader分子を明らかにする目的で、マウス性分化におけるクロモドメインタンパク質であるCdylファミリー分子とHP1ファミリー分子の機能解析を行った。Cdyl、Cdyl2、HP1αの欠損マウスを作製しその表現型を観察したところ、性分化に異常は見られなかった。一方で、Jmjd1a欠損背景下で遺伝学的な解析を行ったところ、当初の予想に反し、CdylとCdyl2がオス化を正に制御することが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ほ乳類の性決定遺伝子の発現にエピゲノムが重要であることを私たちは過去に報告しました。この成果を踏まえ本研究では、マウスの性決定遺伝子の発現を抑制すると想定される（すなわちメス化を促すと想定される）エピゲノム読み取り分子、Cdylの機能を解析しました。その結果、予想に反して本分子はオス化を促す機能があることが分かりました。今後はCdylと人の性分化疾患の発症とのが関わりが注目されます。

研究成果

• [国際共同研究] Queensland University(オーストラリア)
• [国際共同研究] Qeensland University(オーストラリア)
• [国際共同研究] The University of Blitish Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] IGMM(フランス)
• [雑誌論文] Inhibition of histone methyltransferase G9a attenuates liver cancer initiation by sensitizing DNA-damaged hepatocytes to p53-induced apoptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuma Nakatsuka, Keisuke Tateishi*, Hiroyuki Kato, Hiroaki Fujiwara, Keisuke Yamamoto, Yotaro Kudo, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Hideaki Ijichi, Tsuneo Ikenoue, Takeaki Ishizawa, Kiyoshi Hasegawa, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 12 号: 1 ページ: 99111-99111
  • DOI: 10.1038/s41419-020-03381-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] マウスの性決定遺伝子Sryにおける「隠れエキソン」の発見と、それがコードする真の性決定因子SRY-Tの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾、立花誠
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 39 ページ: 571574-571574
• [雑誌論文] G9a is involved in the regulation of cranial bone formation through activation of Runx2 function during development (2020)
  • 著者名/発表者名: Ideno Hisashi、Nakashima Kazuhisa、Komatsu Koichiro、Araki Ryoko、Abe Masumi、Arai Yoshinori、Kimura Hiroshi、Shinkai Yoichi、Tachibana Makoto、Nifuji Akira
  • 雑誌名: Bone 巻: 137 ページ: 115332-115332
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] H3K9 Demethylases JMJD1A and JMJD1B Control Prospermatogonia to Spermatogonia Transition in Mouse Germline (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroki Shunsuke、Maeda Ryo、Yano Masashi、Kitano Satsuki、Miyachi Hitoshi、Fukuda Mikiko、Shinkai Yoichi、Tachibana Makoto
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 15 号: 2 ページ: 424-438
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.06.013
  • NAID: 120007146093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of Histone Methyltransferase G9a Suppresses Mutant Kras-driven Pancreatic Carcinogenesis Carcinogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kato, Keisuke Tateishi*, Hiroaki Fujiwara, Hideaki Ijichi, Keisuke Yamamoto, Takuma Nakatsuka, Miwako Kakiuchi, Makoto Sano, Yotaro Kudo, Yoku Hayakawa, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Motoyuki Otsuka, Yoshihiro Hirata, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: 17 号: 6 ページ: 695705-695705
  • DOI: 10.21873/cgp.20224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mouse Sry locus harbors a cryptic exon that is essential for male sex determination (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki Shingo、Kuroki Shunsuke、Maeda Ryo、Okashita Naoki、Koopman Peter、Tachibana Makoto
  • 雑誌名: Science 巻: 370 号: 6512 ページ: 121-124
  • DOI: 10.1126/science.abb6430
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Caspase-8, receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1), and RIPK3 regulate retinoic acid-induced cell differentiation and necroptosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Someda M, Kuroki S, Miyachi H, Tachibana M, *Yonehara S.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 巻: - 号: 5 ページ: 1539-1553
  • DOI: 10.1038/s41418-019-0434-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 遺伝子改変マウスの作成と技術進歩 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾、立花誠
  • 雑誌名: 生産と技術 巻: 71 ページ: 15-20
• [雑誌論文] Role of epigenetic regulation in mammalian sex determination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shingo Miyawaki, Makoto Tachibana
  • 雑誌名: Curr Top Dev Biol. 巻: 134 ページ: 195-221
  • DOI: 10.1016/bs.ctdb.2019.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone H3K9 Methyltransferase G9a in Oocytes Is Essential for Preimplantation Development but Dispensable for CG Methylation Protection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yeung WKA, Brind’Amour J, Hatano Y, Yamagata K, Feil R, Matthew C. Lorincz MC, Tachibana M, Shinkai Y, Sasaki H*.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 27 号: 1 ページ: 282-293
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TET2 catalyzes active DNA demethylation of the Sry promoter and enhances its expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Okashita N, Kuroki S, Maeda R, *Tachibana M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 ページ: 13462-13462
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G9a-dependent histone methylation can be induced in G1 phase of cell cycle. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Sakaue-Sawano A, Shimura C, Tachibana M, Miyawaki A, *Shinkai Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 ページ: 956-956
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 性とは何か：雌雄間の多様な性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 雑誌名: 現代化学 巻: 574 ページ: 40-43
• [雑誌論文] Combined loss of JMJD1A and JMJD1B reveals critical roles for H3K9 demethylation in the maintenance of embryonic stem cells and early embryogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuroki, S., Nakai, Y., Maeda, R., Okashita, N., Akiyoshi, M., Yamaguchi, Y., Kitano, S., Miyachi, H., Nakato, R., Ichiyanagi, K., Shirahige, K., Kimura, H., Shinkai, Y., and Tachibana, M.
  • 雑誌名: Stem Cell Rep. 巻: 10 号: 4 ページ: 1340-1354
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.02.002
  • NAID: 120006463740
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FGF2 Has Distinct Molecular Functions from GDNF in the Mouse Germline Niche (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Kaito、Sakai Mizuki、Kuroki Shunsuke、Jo Jun-Ichiro、Hoshina Kazuo、Fujimori Yuki、Oka Kenji、Amano Toshiyasu、Yamanaka Takahiro、Tachibana Makoto、Tabata Yasuhiko、Shiozawa Tanri、Ishizuka Osamu、Hochi Shinichi、Takashima Seiji
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 10 号: 6 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.03.016
  • NAID: 120007037475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNMTs and SETDB1 function as co-repressors in MAX-mediated repression of germ cell-related genes in mouse embryonic stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi Daiki、Hayashi Yohei、Endo Mai、Kobayashi Hisato、Yoshioka Takumi、Kiso Kohei、Kanno Shinichiro、Nakai Yuji、Maeda Ikuma、Mochizuki Kentaro、Tachibana Makoto、Koseki Haruhiko、Okuda Akihiko、Yasui Akira、Kono Tomohiro、Matsui Yasuhisa
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 11 ページ: e0205969-e0205969
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0205969
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] タンパク質・核酸の分子修飾 -メチル化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田亮、*立花誠
  • 雑誌名: 生体の科学［増大特集］ 巻: 69 ページ: 404-405
• [雑誌論文] タンパク質・核酸の分子修飾 -脱メチル化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡下修己、*立花誠
  • 雑誌名: 生体の科学［増大特集］ 巻: 69 ページ: 406-407
• [学会発表] 真のオス化因子をコードするマウスSryの”隠れ”エキソンの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 立花 誠
  • 学会等名: 日本エピジェネティクス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] マウスSry遺伝子座には、これまで未同定でかつオス化に必須な役割を有する第2エキソンが存在する (2020)
  • 著者名/発表者名: 立花 誠、宮脇 慎吾、黒木 俊介、前田 亮、岡下 修己、Peter Koopman
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類の生殖における抑制的ヒストン修飾の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 2019 遺伝研研究会 有性生殖に関わる染色体・クロマチン・核動態に関する研究会
  • 招待講演
• [学会発表] マウス性決定におけるエピゲノム制御の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 日本DoHAD学会学術集会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] H3K9のメチル化による生殖機能のエピジェネティック制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 日本遺伝学会第91回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Function of HP1 in H3K9 methylation dynamics (2019)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] マウスY染色体のInverted repeat配列に存在する新規性決定領域の発見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾、黒木俊介、前田亮、岡下修己、立花誠
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] Dynamic regulation of H3K9 methylation in germ cell development (2019)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tachibana
  • 学会等名: Gordon Research Conferences on Germinal Stem Cell Bilogy, Hong Kong, China
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] H3K9 methylation dynamics for mammalian reproduction (2018)
  • 著者名/発表者名: Makoto Tachibana
  • 学会等名: The 8th International symposium on vertebrate sex determination
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ほ乳類の性決定におけるエピゲノム制御の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会総会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類の性決定におけるエピゲノム制御の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 再生学異分野融合研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類性決定のエピジェネティックな制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 第37回動物生殖工学研究会
  • 招待講演
• [備考] 大阪大学大学院生命機能研究科立花研究室
  • URL: https://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/tachibana/
• [備考] 大阪大学大学院生命機能研究科立花研究室
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/jpn/general/lab/072/
• [備考] 新学術研究領域「性スペクトラム」
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/sexspectrum/
• [備考] 性スペクトラム-連続する表現型としての雌雄-
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/sexspectrum/index.html