Identification of epitopes targeted by TCR-MHC pairs

• 研究課題/領域番号: 18H02430
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43060:システムゲノム科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: Standley Daron 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (00448028)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円); 2020年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2019年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
• キーワード: Immunology / Protein Structure / Protein Function / Disease / Machine Learning / Single cell sequencing / SARS-CoV-2 / CAR T cell / Adaptive immunity / T cell / epitope / machine learning; / structural modeling / adaptive immunity / machine-learning / single cell sequencing / COVID-19 / docking / T cell; / machine learning / immunity / T cell receptor epitope / Biomolecular structure / Machine learning

研究成果の概要

ハイスループット構造モデリング（Repertoire Builder）、クラスタリング（InterClone）、TCR-ペプチド-MHC複合体モデリング（ImmuneScape）用のツールを開発した。これらのツールは、より低スループットなツールや、この目的のための唯一の既存のツール（RepertoireBuilderとInterCloneの場合）と同程度かそれらを上回る正確さを示した。これらのツールを適用して、COVID-19を含むいくつかの疾患における抗体とTCRの構造的基礎を明らかにした。SARS-CoV-2から同定したTCR-ペプチド-MHC複合体を実験的に確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫システムは、感染症から癌に至るまでさまざまな病気を予防するためにT細胞と抗体を用いる。しかし、T細胞や抗体が、どのようにしてこのような病気に関連するタンパク質を自己由来のタンパク質と区別して認識するのかはまだわかっていない。本計画では、T細胞と抗体の機能を分子レベルで理解するためのソフトウェアを開発した。特に、SARS-CoV-2からT細胞とその標的エピトープを特定することに成功した。これらの結果によって、本計画で開発したソフトウェアの有用性を実証した。

研究成果

• [国際共同研究] Hudson Alpha Inst./Nikolay Dokholyan Penn State Univ./Marco Ruella, Univ.(米国)
• [国際共同研究] MPI-IE(ドイツ)
• [国際共同研究] Curie Inst.(フランス)
• [雑誌論文] An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein is targeted by COVID-19 patient antibodies (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Yafei +21 +Standley Daron M.、Shioda Tatsuo、Arase Hisashi
  • 雑誌名: Cell in press 巻: 1 ページ: 1-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antigen-independent activation enhances the efficacy of 4-1BB-costimulated CD22 CAR T cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Nathan Singh + 26+ Daron M Standley +6 + Marco Ruella
  • 雑誌名: Nat Med. in press 巻: 1 ページ: 1-1
• [雑誌論文] Methods for sequence and structural analysis of B and T cell receptor repertoires (2020)
  • 著者名/発表者名: Teraguchi Shunsuke、Saputri Dianita S.、Llamas-Covarrubias Mara Anais、Davila Ana、Diez Diego、Nazlica Sedat Aybars、Rozewicki John、Ismanto Hendra S.、Wilamowski Jan、Xie Jiaqi、Xu Zichang、Loza-Lopez Martin de Jesus、van Eerden Floris J.、Li Songling、Standley Daron M.
  • 雑誌名: Computational and Structural Biotechnology Journal 巻: 18 ページ: 2000-2011
  • DOI: 10.1016/j.csbj.2020.07.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of Protein Intermolecular Interactions with MAFFT-DASH (2020)
  • 著者名/発表者名: Rozewicki John、Li Songling、Katoh Kazutaka、Standley Daron M.
  • 雑誌名: Multiple Sequence Alignment (Methods in Molecular Biology) 巻: 2232 ページ: 163-177
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-1036-7_11
  • ISBN: 9781071610350, 9781071610367
• [雑誌論文] Noncanonical STAT1 phosphorylation expands its transcriptional activity into promoting LPS-induced IL-6 and IL-12p40 production (2020)
  • 著者名/発表者名: Metwally Hozaifa、Tanaka Toshio、Li Songling、Parajuli Gyanu、Kang Sujin、Hanieh Hamza、Hashimoto Shigeru、Chalise Jaya P.、Gemechu Yohannes、Standley Daron M.、Kishimoto Tadamitsu
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 13 号: 624 ページ: 624-624
  • DOI: 10.1126/scisignal.aay0574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysregulated Expression of the Nuclear Exosome Targeting Complex Component Rbm7 in Nonhematopoietic Cells Licenses the Development of Fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Kiyoharu、Satoh Takashi、Sugihara Fuminori、Sato Yuki、Okamoto Toru、Mitsui Yuichi、Yoshio Sachiyo、Li Songling、Nojima Satoshi、Motooka Daisuke、Nakamura Shota、Kida Hiroshi、Standley Daron M.、Morii Eiichi、Kanto Tatsuya、Yanagita Motoko、Matsuura Yoshiharu、Nagasawa Takashi、Kumanogoh Atsushi、Akira Shizuo
  • 雑誌名: Immunity 巻: 52 号: 3 ページ: 542-556
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2020.02.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Initial phospholipid-dependent Irgb6 targeting to Toxoplasma gondii vacuoles mediates host defense. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee, Y., Yamada, H., Pradipta, A., Ma, J.S., Okamoto, M., Nagaoka, H., Takashima, E., Standley, D.M., Sasai, M., Takei, K., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 3 号: 1 ページ: 000-000
  • DOI: 10.26508/lsa.201900549
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reversible control of enantioselectivity by the length of ketone substituent in biocatalytic reduction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koesoema AA, Sugiyama Y, Sriwong KT, Xu Z, Verina S, Standley DM, Senda M, Senda T, Matsuda T.
  • 雑誌名: Applied Microbiology and Biotechnology 巻: 103 ページ: 9529-9541
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] N4BP1 restricts HIV-1 and its inactivation by MALT1 promotes viral reactivation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamasoba D, Sato K, Ichinose T, Imamura T, Koepke L, Joas S, Reith E, Hotter D, Misawa N, Akaki K, Uehata T, Mino T, Miyamoto S, Noda T, Yamashita A, Standley DM, Kirchhoff F, Sauter D, Koyanagi Y, Takeuchi O.
  • 雑誌名: Nat Microbiol 巻: 4 号: 9 ページ: 1532-1544
  • DOI: 10.1038/s41564-019-0460-3
  • NAID: 120006731123
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural basis for a highly (S)-enantioselective reductase towards aliphatic ketones with only one carbon difference between side chain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koesoema AA, Sugiyama Y, Xu Z, Standley DM, Senda M, Senda T, Matsuda T
  • 雑誌名: Applied microbiology and biotechnology 巻: 103 ページ: 9543-9553
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MAFFT-DASH: integrated protein sequence and structural alignment (2019)
  • 著者名/発表者名: Rozewicki John、Li Songling、Amada Karlou Mar、Standley Daron M、Katoh Kazutaka
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 47
  • DOI: 10.1093/nar/gkz342
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional clustering of B cell receptors using sequence and structural features (2019)
  • 著者名/発表者名: Xu Zichang、Li Songling、Rozewicki John、Yamashita Kazuo、Teraguchi Shunsuke、Inoue Takeshi、Shinnakasu Ryo、Leach Sarah、Kurosaki Tomohiro、Standley Daron M.
  • 雑誌名: Molecular Systems Design & Engineering 巻: 4 号: 4 ページ: 769-778
  • DOI: 10.1039/c9me00021f
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Repertoire Builder: high-throughput structural modeling of B and T cell receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: Schritt Dimitri、Li Songling、Rozewicki John、Katoh Kazutaka、Yamashita Kazuo、Volkmuth Wayne、Cavet Guy、Standley Daron M.
  • 雑誌名: Molecular Systems Design & Engineering 巻: 4 号: 4 ページ: 761-768
  • DOI: 10.1039/c9me00020h
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Translation-dependent unwinding of stem?loops by UPF1 licenses Regnase-1 to degrade inflammatory mRNAs (2019)
  • 著者名/発表者名: Mino Takashi、Iwai Noriki、Endo Masayuki、Inoue Kentaro、Akaki Kotaro、Hia Fabian、Uehata Takuya、Emura Tomoko、Hidaka Kumi、Suzuki Yutaka、Standley Daron M、Okada-Hatakeyama Mariko、Ohno Shigeo、Sugiyama Hiroshi、Yamashita Akio、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 47 ページ: 8838-8859
  • DOI: 10.1093/nar/gkz628
  • NAID: 120006708220
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural Determinants of the APOBEC3G N-Terminal Domain for HIV-1 RNA Association (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Hirofumi、Li Songling、Sardo Luca、Smith Jessica L.、Yamashita Kazuo、Sarca Anamaria D.、Shirakawa Kotaro、Standley Daron M.、Takaori-Kondo Akifumi、Izumi Taisuke
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 9 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3389/fcimb.2019.00129
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Allergic conversion of protective mucosal immunity against nasal bacteria in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Sakakibara S, Yamashita K, Motooka D, Nakamura S, El Hussien MA, Katayama J, Maeda Y, Nakata M, Hamada S, Standley DM, Hayama M, Shikina T, Inohara H, Kikutani H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 143 号: 3 ページ: 1163-1175
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.07.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural modeling of lymphocyte receptors and their antigens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Li S, Wilamowski J, Teraguchi S, Van Eerden F, Rozewiki J, Davila A, Xu Z, Katoh K, Standley DM,
  • 雑誌名: Meth Mol Biol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repertoire Builder: High-throughput structural modeling of B and T cell receptors Mol. (2019)
  • 著者名/発表者名: D. Schritt, S. Li, J. Rozewicki, K. Katoh, K. Yamashita, W. Volkmuth, G. Cavet and D. Standley,
  • 雑誌名: Syst. Des. Eng 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] N4BP1 restricts HIV-1 and its inactivation by MALT1 promotes viral reactivation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamasoba, D. et al.
  • 雑誌名: Nat. Microbiol. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAFFT-DASH: integrated protein sequence and structural alignment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Rozewicki, J., Li, S., K., A., Standley, D. M. & Kazutaka, K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arid5a stabilizes OX40 mRNA in murine CD4+ T cells by recognizing a stem-loop structure in its 3′UTR (2018)
  • 著者名/発表者名: Hanieh Hamza、Masuda Kazuya、Metwally Hozaifa、Chalise Jaya P.、Mohamed Maged、Nyati Kishan K.、Standley Daron M.、Li Songling、Higa Mitsuru、Zaman Mohammad M.、Kishimoto Tadamitsu
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 48 号: 4 ページ: 593-604
  • DOI: 10.1002/eji.201747109
  • 査読あり
• [学会発表] "Toward high-throughput antibody-antigen modeling" (2020)
  • 著者名/発表者名: Daron Standley
  • 学会等名: Kobe Univ. (The Basis for Computational Life Science 7)
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling the structure and function of lymphocyte receptors from their sequences (2019)
  • 著者名/発表者名: Daron Standley
  • 学会等名: Immunogenomics 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] High-throughput modeling of lymphocyte receptors and their antigens (2018)
  • 著者名/発表者名: Daron Standley
  • 学会等名: Hot Spring Harbor International Symposium
  • 国際学会
• [図書] In Vitro Differentiation of T-Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: DARON M. STANDLEY 加藤 和貴 LI SONGLING VAN EERDEN FLORIS JAN ROZEWICKI JOHN JAMES WILAMOWSKI JAN DAVILA ANA XU ZICHANG
  • 出版者: Humana Press