細胞内Hippoシグナルによる免疫システムの制御機構とその生理機能の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02438
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分44010:細胞生物学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 諸石 寿朗 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (30647722)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: Hippoシグナル / 免疫応答 / 免疫原性 / 自己免疫疾患 / Hippo経路 / 免疫

研究成果の概要

免疫系は、病原体やがん細胞などの異常物質を認識して排除することにより、病気をふせぐ役割を担っている。しかし、細胞が免疫応答を誘導する仕組みは十分に明らかになっていない。本研究課題では、Hippo細胞内リン酸化シグナル伝達経路に着目し、本経路が免疫応答を制御する仕組みの解明とがんなどの疾患治療法開発を試みた。細胞におけるHippo経路の抑制は、インターフェロン応答を介して周囲の免疫細胞の種類と質を変化させ、これにより免疫応答を炎症の抑制から促進へと大きく変容させることが明らかとなった。本研究の遂行により、Hippo経路による免疫系の制御機構とその生物学的意義の一端が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫系は異物から自己を守る防衛機構として働いており、その機能不全は感染症やがんなどの病態、逆に機能過剰は自己免疫疾患などにつながる。本研究により得られた成果は、細胞内のシグナル伝達経路（＝信号）によって生体の免疫応答がどのように制御されるかという学術的理解を深めるだけでなく、今回解明された個々の分子機構を基盤に将来的な研究を発展させることによって、がんに対する免疫療法などの治療法開発への一助となることも期待される。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学サンディエゴ校(米国)
• [国際共同研究] University of California, San Diego(米国)
• [国際共同研究] University of California, San Diego/Salk Institute for Biological Studies(米国)
• [雑誌論文] The Emerging Link between the Hippo Pathway and Non-coding RNA (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimoda Mayuko、Moroishi Toshiro
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00795
  • NAID: 130007779182
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heat stress activates YAP/TAZ to induce the heat shock transcriptome (2020)
  • 著者名/発表者名: Luo Min、Meng Zhipeng、Moroishi Toshiro、Lin Kimberly C.、Shen Guobo、Mo Fei、Shao Bin、Wei Xiawei、Zhang Ping、Wei Yuquan、Guan Kun-Liang
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 22 号: 12 ページ: 1447-1459
  • DOI: 10.1038/s41556-020-00602-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Yin and Yang of tumour-derived extracellular vesicles in tumour immunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Takayoshi、Moroishi Toshiro
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 169 号: 2 ページ: 155-161
  • DOI: 10.1093/jb/mvaa132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gold Nanoparticles Coimmobilized with Small Molecule Toll-Like Receptor 7 Ligand and α-Mannose as Adjuvants (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinchi Hiroyuki、Yamaguchi Toru、Moroishi Toshiro、Yuki Masaharu、Wakao Masahiro、Cottam Howard B.、Hayashi Tomoko、Carson Dennis A.、Suda Yasuo
  • 雑誌名: Bioconjugate Chemistry 巻: 30 号: 11 ページ: 2811-2821
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.9b00560
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dual functions of angiopoietin-like protein 2 signaling in tumor progression and anti-tumor immunity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi H, Kadomatsu T, Kurahashi R, Hara C, Miyata K, Baba M, Osumi H, Terada K, Araki K, Takai T, Kamba T, Linehan WM, Moroishi T, Oike Y.
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 33 号: 23-24 ページ: 1641-1656
  • DOI: 10.1101/gad.329417.119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hippo Pathway in Mammalian Adaptive Immune System (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, T., Moroishi, T.
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 号: 5 ページ: 398-398
  • DOI: 10.3390/cells8050398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRCA1/BARD1-dependent ubiquitination of NF2 regulates Hippo-YAP1 signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Verma, S., Yeddula, N., Soda, Y., Zhu, Q., Pao, G.M., Moresco, J., Diedrich, J.K., Hong, A., Plouffe, S., Moroishi, T., Guan, K.L., and Verma, I.M.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 15 ページ: 7363-7370
  • DOI: 10.1073/pnas.1822155116
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cell type-dependent function of LATS1/2 in cancer cell growth (2018)
  • 著者名/発表者名: Pan, W.W., Moroishi, T., Koo,J.H., and Guan, K.L.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 14 ページ: 2595-2610
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0610-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RAP2 mediates mechanoresponses of the Hippo pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Meng, Z., Qiu, Y., Lin, K.C., Kumar, A., Placone, J.K., Fang, C., Wang, K.C., Lu, S., Pan, M., Hong, A.W., Moroishi, T., Luo, M., Plouffe, S.W., Diao, Y., Ye, Z., Park, H.W., Wang, X., Yu, F.X., Chien, S., Wang, C.Y., Ren, B., Engler, A.J., and Guan, K.L.
  • 雑誌名: Nature 巻: 560 号: 7720 ページ: 655-660
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0444-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Assembly and activation of the Hippo signalome by FAT1 tumor suppressor (2018)
  • 著者名/発表者名: Martin, D., Degese, M.S., Vitale-Cross, L., Iglesias-Bartolome, R., Valera, J.L.C., Wang, Z., Feng, X., Yeerna, H., Vadmal, V., Moroishi, T., Thorne, R.F., Zaida, M., Siegele, B., Cheong, S.C., Molinolo, A.A., Samuels, Y., Tamayo, P., Guan, K.L., Lippman, S.M., Lyons, J.G., and Gutkind, J.S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 2372-2372
  • DOI: 10.1038/s41467-018-04590-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Regulation of anti-tumor immunity by extracellular vesicles and the Hippo pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: 諸石寿朗
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] がん細胞内のシグナルと細胞外小胞による腫瘍微小環境の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 諸石寿朗
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] The Hippo pathway in cancer and immunity (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Moroishi
  • 学会等名: TFC International Symposium: Cancer Etiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞外小胞による免疫応答の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 諸石寿朗
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Targeting the Hippo intracellular signaling pathway for cancer immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Moroishi, T.
  • 学会等名: THE 45th NAITO CONFERENCE: Immunological and Molecular Bases for Cancer Immunotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] Hippo経路と細胞外小胞によるがん免疫の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 諸石寿朗
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [備考] 熊本大学 大学院生命科学研究部 シグナル・代謝医学講座
  • URL: https://www.moroishi-lab.com
• [備考] 熊本大学 大学院生命科学研究部 分子酵素化学講座
  • URL: https://www.moroishi-lab.com