アルデヒド複合体の解毒から新たなパーキンソン病の発症機構に迫る

• 研究課題/領域番号: 18H02443
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分44010:細胞生物学関連
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 松田 憲之 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基礎医科学研究分野, プロジェクトリーダー (10332272)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2019年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2018年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: DJ-1 / オキソアルデヒド / ヒドロキシ酸 / 解毒 / 加水酵素 / ミトコンドリア / アルデヒド / パーキンソン病 / グリオキサール / メチルグリオキサール / Thermal shift assay / 加水分解酵素

研究成果の概要

我々は「遺伝性潜性パーキンソン病の原因因子DJ-1が、グリオキサールやメチルグリオキサールなどのα-オキソアルデヒドを加水してα-ヒドロキシ酸に変換する酵素活性を有する」ことを示してきた。DJ-1のα-オキソアルデヒド加水酵素としての活性は試験管内で明瞭に観察可能であり、海外の研究グループから、この活性を指標にしたDJ-1阻害剤のスクリーニングが報告された。つまり上述の成果は再現性のある研究結果である。さらに研究を進める過程で、DJ-1のα-オキソアルデヒド加水酵素活性を反映した「グリオキシル酸との結合」と「DJ-1疾患変異体のミトコンドリア移行」との間に、予期せぬ関連性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多数の論文から、遺伝性潜性パーキンソン病(PD)とミトコンドリアの関連が示唆されている。DJ-1は遺伝性潜性PDの原因因子であり、PD患者由来の変異によってミトコンドリアに移行する。しかしながら、DJ-1の分子機能や病態を導く機序には諸説あり、いまだに混沌としている。
我々は、DJ-1がα-オキソアルデヒドを加水してα-ヒドロキシ酸に変換することを示してきた。さらに研究を進める過程で、DJ-1の酵素活性を反映した「グリオキシル酸との結合」と「DJ-1のミトコンドリア移行」との予期せぬ関連性を見出した。本研究を通じて、DJ-1が遺伝性潜性PDを引き起こす仕組みの理解が進むと期待される。

研究成果

• [国際共同研究] NIH(米国)
• [国際共同研究] NIH/Loyola University Chicago(米国)
• [雑誌論文] Mammalian BCAS3 and C16orf70 associate with the phagophore assembly site in response to selective and non-selective autophagy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kojima W, Yamano K, Kosako H, Imai K, Kikuchi R, Tanaka K, Matsuda N
  • 雑誌名: Autophagy 巻: - 号: 8 ページ: 1-26
  • DOI: 10.1080/15548627.2021.1874133
  • NAID: 120007174412
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cleaved PGAM5 dephosphorylates nuclear serine/arginine-rich proteins during mitophagy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba, T., Tanimura, S., Yamaguchi, A., Horikawa, K., Yokozeki, M., Hachiya, S., Iemura, S., Natsume, T., Matsuda, N. and Takeda, K.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 巻: 11868 号: 7 ページ: 119045-119045
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2021.119045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of peptide: N -glycanase causes proteasome dysfunction mediated by a sugar-recognizing ubiquitin ligase (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Yukiko、Asahina Makoto、Murakami Arisa、Kawawaki Junko、Yoshida Meari、Fujinawa Reiko、Iwai Kazuhiro、Tozawa Ryuichi、Matsuda Noriyuki、Tanaka Keiji、Suzuki Tadashi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 27
  • DOI: 10.1073/pnas.2102902118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unfolding is the driving force for mitochondrial import and degradation of the Parkinson's disease-related protein DJ-1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Queliconi BB, Kojima W, Kimura M, Imai K, Udagawa C, Motono C, Hirokawa T, Tashiro S, Caaveiro JMM, Tsumoto K, Yamano K, Tanaka K, Matsuda N
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 134 号: 22 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1242/jcs.258653
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parkin recruitment to impaired mitochondria for nonselective ubiquitylation is facilitated by MITOL (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyano Fumika、Yamano Koji、Kosako Hidetaka、Tanaka Keiji、Matsuda Noriyuki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 26 ページ: 10300-10314
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.006302
  • NAID: 120006959752
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parkin‐mediated ubiquitylation redistributes MITOL/March5 from mitochondria to peroxisomes (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyano Fumika、Yamano Koji、Kosako Hidetaka、Kimura Yoko、Kimura Mayumi、Fujiki Yukio、Tanaka Keiji、Matsuda Noriyuki
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 20 号: 12
  • DOI: 10.15252/embr.201947728
  • NAID: 120006942558
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PINK1/Parkin 依存性マイトファジーにおける Parkin 活性化の分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 雑誌名: 生化学 巻: 91(5) ページ: 626-633
• [雑誌論文] 細胞の恒常性維持を担う動的なユビキチン修飾 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 雑誌名: 実験医学（増刊号） 巻: 37(7) ページ: 34-46
• [雑誌論文] Cleaved PGAM5 is released from mitochondria depending on proteasome-mediated rupture of the outer mitochondrial membrane during mitophagy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Ayane、Ishikawa Hayate、Furuoka Mana、Yokozeki Masashi、Matsuda Noriyuki、Tanimura Susumu、Takeda Kohsuke
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 165 号: 1 ページ: 19-25
  • DOI: 10.1093/jb/mvy077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endosomal Rab cycles regulate Parkin-mediated mitophagy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamano K, Wang C, Sarraf SA, Münch C, Kikuchi R, Noda NN, Hizukuri Y, Kanemaki MT, Harper W, Tanaka K, Matsuda N, Youle RJ.
  • 雑誌名: eLife 巻: 7
  • DOI: 10.7554/elife.31326
  • NAID: 120006457172
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural insights into ubiquitin phosphorylation by PINK1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Okatsu Kei、Sato Yusuke、Yamano Koji、Matsuda Noriyuki、Negishi Lumi、Takahashi Akiko、Yamagata Atsushi、Goto-Ito Sakurako、Mishima Masaki、Ito Yutaka、Oka Toshihiko、Tanaka Keiji、Fukai Shuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10382-10382
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28656-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery and Optimization of Inhibitors of the Parkinson’s Disease Associated Protein DJ-1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tashiro Shinya、Caaveiro Jose M. M.、Nakakido Makoto、Tanabe Aki、Nagatoishi Satoru、Tamura Yasushi、Matsuda Noriyuki、Liu Dali、Hoang Quyen Q.、Tsumoto Kouhei
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 13 号: 9 ページ: 2783-2793
  • DOI: 10.1021/acschembio.8b00701
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] マイトファジー：PINK1とParkinによるミトコンドリア蛋白質の品質管理 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之、山野晃史
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 267(13) ページ: 1056-1062
• [雑誌論文] ユビキチンリン酸化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 69(5) ページ: 456-457
• [雑誌論文] パーキンソン病の病因 2-3-1 “タンパク質・オルガネラ・アルデヒド分解系” (2018)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 76(4) ページ: 156-161
• [学会発表] 遺伝性パーキンソン病関連タンパク質DJ-1がミトコンドリアに移行する仕組み (2021)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 学会等名: 第20回日本ミトコンドリア学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] DJ-1のアンフォールディングがミトコンドリア移行と分解を引き起こす (2021)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 損傷ミトコンドリア近傍で Parkin が de novo に隔離膜を形成する分子メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 学会等名: 第43回神経組織培養研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子産物からミトコンドリア品質管理を考える (2019)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 学会等名: 第二回三融会・武田神経科学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] PINK1, Parkin and the ubiquitin system in TP5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Matsuda
  • 学会等名: 5th WPC (5th World Parkinson Congress)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリア-リソソーム連携の破綻とパーキンソン病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 学会等名: Neuro 2019 (第42回日本神経科学大会 第62回日本神経化学会大会)
  • 招待講演
• [学会発表] PINK1, Parkin, DJ-1はミトコンドリア品質管理やアルデヒド解毒を介してパーキンソン病を防止する (2019)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] New role for PINK1/Parkin-mediated ubiquitylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Matsuda
  • 学会等名: Singapore Mitochondrial Mini-Symposium 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] リン酸化ユビキチンの発見とマイトファジー制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 学会等名: 第59回 日本植物生理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Mitochondria quality control elucidated from Parkinson's disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Matsuda
  • 学会等名: Keystone Symposia, joint symposium of Mitochondrial Biology (Z1) and Selective Autophagy (Z2)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] マイトファジーの破綻と遺伝性パーキンソン病 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] How PINK1 and Parkin catalyze mitochondrial ubiquitylation and the ubiquitin chain prevents Parkinson’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Matsuda
  • 学会等名: 第４１回日本神経科学大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生化学・細胞・構造の視点から見たPINK1とParkinによるミトコンドリア品質管理 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松田憲之
  • 学会等名: 第１８回日本ミトコンドリア学会年会
  • 招待講演
• [備考] ユビキチンがミトコンドリア - ペルオキシソーム間輸送シグナルとして機能する
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/topics/2019/1010.html
• [備考] 研究Topics:不良ミトコンドリアを分解する新しい仕組みを解明
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2018/0123.html