血液脳関門透過AAVベクターを用いたレット症候群の遺伝子治療とMeCP2機能解析

• 研究課題/領域番号: 18H02521
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46010:神経科学一般関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 平井 宏和 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70291086)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2019年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2018年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 自閉症 / MeCP2 / AAV / レット症候群 / 小脳 / 細胞種特異的プロモーター / Cre / floxマウス / ウイルスベクター / シナプス可塑性 / プルキンエ細胞

研究成果の概要

自閉症やてんかんなどを特徴とするレット症候群とMeCP2重複症候群はMeCP2という遺伝子の変異によっておこる。MeCP2はニューロンとアストロサイトの両方で、脳の発達に重要な役割を果たす。本研究では成熟マウスにおいてニューロン、あるいはアストロサイトのどちらのMeCP2が脳機能に重要なのか調べた。成熟マウスのアストロサイト特異的なMeCP2過剰発現では異常は見られなかったが、ニューロン特異的な過剰発現では、社会行動に障害が生じることがわかった。また成熟マウスの小脳ニューロン特異的にMeCP2をノックアウトすることにも成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MeCP2はニューロンとアストロサイトの両方で、脳の発達に重要な役割を果たすことが知られている。しかし、MeCP2は成熟後も脳で発現し続けるが、成熟脳における役割はほとんど明らかになっていない。本研究で、成熟マウスのニューロンにMeCP2を過剰発現させると他のマウスにあまり関心を示さなくなった。すなわち、ニューロンに発現するMeCP2は他者とコミュニケーションをとる社会行動に重要な役割を果たすことが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] ミネソタ大学(米国)
• [国際共同研究] コペンハーゲン大学(デンマーク)
• [雑誌論文] GABAergic neuron-specific whole-brain transduction by AAV-PHP.B incorporated with a new GAD65 promoter (2021)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Chiaki、Konno Ayumu、Hosoi Nobutake、Kaneko Ryosuke、Mukai Ryo、Nakai Junichi、Hirai Hirokazu
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 号: 1 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00746-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BATTLE: Genetically Engineered Strategies for Split-Tunable Allocation of Multiple Transgenes in the Nervous System (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohara Keigo、Inoue Akitoshi、Nakano Yousuke、Hirai Hirokazu、Kobayashi Takuya、Maruyama Masato、Baba Ryosuke、Kawashima Chiho
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 6 ページ: 101248-101248
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101248
  • NAID: 120006884902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ataxic phenotype and neurodegeneration are triggered by the impairment of chaperone‐mediated autophagy in cerebellar neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Masahiro、Ohta Tomoko、Morikawa Yuri、Konno Ayumu、Hirai Hirokazu、Kurauchi Yuki、Hisatsune Akinori、Katsuki Hiroshi、Seki Takahiro
  • 雑誌名: Neuropathology and Applied Neurobiology 巻: 47 号: 2 ページ: 198-209
  • DOI: 10.1111/nan.12649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient whole brain transduction by systemic infusion of minimally purified AAV-PHP.eB (2020)
  • 著者名/発表者名: Konno Ayumu、Hirai Hirokazu
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Methods 巻: 346 ページ: 108914-108914
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2020.108914
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protocol for BATTLE-1EX: A High-Resolution Imaging Method to Visualize Whole Synaptic Structures and their Components in the Nervous System (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Akitoshi、Kobayashi Takuya、Hirai Hirokazu、Kanaya Noriko、Kohara Keigo
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 1 号: 3 ページ: 100166-100166
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2020.100166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Global Knockdown of Retinoid-related Orphan Receptor α in Mature Purkinje Cells Reveals Aberrant Cerebellar Phenotypes of Spinocerebellar Ataxia (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasui Hiroyuki、Matsuzaki Yasunori、Konno Ayumu、Hirai Hirokazu
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: - ページ: 328-336
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2020.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting inhibitory cerebellar circuitry to alleviate behavioral deficits in a mouse model for studying idiopathic autism (2020)
  • 著者名/発表者名: Chao Owen Y.、Marron Fernandez de Velasco Ezequiel、Pathak Salil Saurav、Maitra Swati、Zhang Hao、Duvick Lisa、Wickman Kevin、Orr Harry T.、Hirai Hirokazu、Yang Yi-Mei
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: - 号: 7 ページ: 1159-1170
  • DOI: 10.1038/s41386-020-0656-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct temporal integration of noradrenaline signaling by astrocytic second messengers during vigilance (2020)
  • 著者名/発表者名: Oe Yuki、Wang Xiaowen、Patriarchi Tommaso、Konno Ayumu、Ozawa Katsuya、Yahagi Kazuko、Hirai Hirokazu、Tian Lin、McHugh Thomas J.、Hirase Hajime
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 471-471
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14378-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Advanced CUBIC tissue clearing for whole-organ cell profiling (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Katsuhiko、Mitani Tomoki T.、Horiguchi Shuhei A.、Kaneshiro Junichi、Murakami Tatsuya C.、Mano Tomoyuki、Fujishima Hiroshi、Konno Ayumu、Watanabe Tomonobu M.、Hirai Hirokazu、Ueda Hiroki R.
  • 雑誌名: Nature Protocols 巻: 14 号: 12 ページ: 3506-3537
  • DOI: 10.1038/s41596-019-0240-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurotropic Properties of AAV-PHP.B Are Shared among Diverse Inbred Strains of Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Yasunori、Tanaka Masami、Hakoda Sachiko、Masuda Tatsuki、Miyata Ryota、Konno Ayumu、Hirai Hirokazu
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 27 号: 4 ページ: 700-704
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] ウイルスベクター経静脈投与による脊髄小脳変性症動物モデルの作出 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平井宏和
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 37 ページ: 998-1002
• [雑誌論文] ウイルスベクターの静脈投与によるマウス脳全域への遺伝子導入 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今野歩, 平井宏和
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 37 ページ: 581-587
• [雑誌論文] Effects of Neutralizing Antibody Production on AAV-PHP.B-Mediated Transduction of the Mouse Central Nervous System (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinohara Yoichiro、Konno Ayumu、Nitta Keisuke、Matsuzaki Yasunori、Yasui Hiroyuki、Suwa Junya、Hiromura Keiju、Hirai Hirokazu
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: - 号: 6 ページ: 4203-4214
  • DOI: 10.1007/s12035-018-1366-4
  • 査読あり
• [学会発表] Mouse strain-dependent BBB (blood-brain barrier) permeability of AAV-PHP.B. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasunori Matsuzaki, Masami Tanaka, Sachiko Hakoda, Tatsuki Masuda, Ryota Miyata, Ayumu Konno, Hirokazu Hirai
  • 学会等名: FAOPS2019
  • 国際学会
• [備考] アデノ随伴ウイルスベクターを迅速に作製する手法を開発 －遺伝子治療/脳神経科学の基礎研究を加速－
  • URL: https://www.gunma-u.ac.jp/information/78181
• [備考] 抑制性ニューロンだけに外来遺伝子を発現させる手法を開発
  • URL: https://www.gunma-u.ac.jp/information/89316
• [備考] 群馬大学大学院医学系研究科 脳神経再生医学分野
  • URL: https://synapse.dept.med.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 群馬大学大学院医学系研究科脳神経再生医学分野
  • URL: http://synapse.dept.med.gunma-u.ac.jp/