小脳各種神経細胞の個性獲得および分化の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02538
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46020:神経形態学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 星野 幹雄 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 部長 (70301273)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 神経発生 / 小脳 / 転写因子 / 細胞分化 / サイクリンD1 / PROX1 / ATOH1 / MEIS1 / 発生 / 神経系 / 神経細胞 / 顆粒細胞 / 神経前駆細胞 / 小脳発生 / 神経回路 / 脳神経 / CCND1 / 神経科学 / 発生・分化 / 解剖学 / 脳・神経 / 神経

研究成果の概要

小脳の顆粒細胞前駆細胞が、段階的に「未分化性」と「増殖性」を失い、最終的に顆粒細胞へと神経分化することが見出された。さらにこの段階的変化において、細胞増殖を活性化させることが知られていたサイクリンD1が、リン酸化を介してATOH1タンパク質を安定化させ、その結果として前駆細胞の未分化性を維持させることが明らかにされた。また、脳の発生とともに増加するWNTタンパク質とそれによって発現誘導されるPROX1分子によって、徐々にサイクリンD1の量が減少し、それによって顆粒細胞発生が加速されるということも明らかにされた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、顆粒細胞(GCs)という神経細胞の新しい発生メカニズムとその分子基盤に関して新しい知見を多く見出すことができた。これらの成果は、顆粒細胞の発生機構だけではなく、進化的な小脳皮質の拡大機構や顆粒細胞のガン化のメカニズムに関しても多くの示唆に富んでいる。また、今回注目している分子や発生メカニズムは小脳にとどまらない。大脳皮質をはじめとする各脳領域で、これらの分子や発生メカニズムは共通しているため、小脳の研究が、脳全体の共通原理の創出につながっていくことが、今後大いに期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Transit Amplifying Progenitors in the Cerebellum: Similarities to and Differences from Transit Amplifying Cells in Other Brain Regions and between Species (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Satoshi、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 号: 4 ページ: 726-726
  • DOI: 10.3390/cells11040726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential involvement of DSCAML1 mutations in neurodevelopmental disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata S, Hashizume K, Hayase Y, Kanno Y, Hori K, Balan S, Yoshikawa T, Takahashi H, Taya S, Hoshino M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: (3) 号: 3 ページ: 136-151
  • DOI: 10.1111/gtc.12831
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Notch Signaling between Cerebellar Granule Cell Progenitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Adachi Toma、Miyashita Satoshi、Yamashita Mariko、Shimoda Mana、Okonechnikov Konstantin、Chavez Lukas、Kool Marcel、Pfister Stefan M.、Inoue Takafumi、Kawauchi Daisuke、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: eneuro 巻: 8 号: 3 ページ: 0468-20
  • DOI: 10.1523/eneuro.0468-20.2021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] AUTS2 Governs Cerebellar Development, Purkinje Cell Maturation, Motor Function and Social Communication (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashiro Kunihiko、Hori Kei、Lai Esther S.K.、Aoki Ryo、Shimaoka Kazumi、Arimura Nariko、Egusa Saki F.、Sakamoto Asami、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Watanabe Takaki、Uesaka Naofumi、Kano Masanobu、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 12 ページ: 101820-101820
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101820
  • NAID: 120006979860
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Down syndrome cell adhesion molecule like-1 (DSCAML1) links the GABA system and seizure susceptibility. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayase Y, Amano S, Hashizume K, Tominaga T, Miyamoto H, Kanno Y, Ueno-Inoue Y, Inoue T, Yamada M, Ogata S, Balan S, Hayashi K, Miura Y, Tokudome K, Ohno Y, Nishijo T, Momiyama T, Yanagawa Y, Takizawa A, Mashimo T, Serikawa T, Sekine A, Nakagawa E, Takeshita E, Yoshikawa T, Waga C, Inoue K, Goto YI, Nabeshima Y, et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 206-206
  • DOI: 10.1186/s40478-020-01082-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DSCAM regulates delamination of neurons in the developing midbrain (2020)
  • 著者名/発表者名: Arimura Nariko、Okada Mako、Taya Shinichiro、Dewa Ken-ichi、Tsuzuki Akiko、Uetake Hirotomo、Miyashita Satoshi、Hashizume Koichi、Shimaoka Kazumi、Egusa Saki、Nishioka Tomoki、Yanagawa Yuchio、Yamakawa Kazuhiro、Inoue Yukiko U.、Inoue Takayoshi、Kaibuchi Kozo、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 36 ページ: 1693-1693
  • DOI: 10.1126/sciadv.aba1693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AUTS2 regulation of synapses for proper synaptic inputs and social communication. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hori Kei、Yamashiro Kunihiko、Nagai Taku、... Yamada Mitsuhiko、Yamada Kiyofumi、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: iScience 巻: ー 号: 6 ページ: 101183-101183
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101183
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] YAP1 subgroup supratentorial ependymoma requires TEAD and nuclear factor I-mediated transcriptional programmes for tumorigenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Pajtler KW、Wei Y、Okonechnikov K、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 3914-3914
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11884-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of transcription factors and signaling molecules in the cerebellar granule cell development (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi Ryo D.、Miyashita Sathoshi、Yamashita Mariko、Adachi Toma、Shimoda Mana M.、Owa Tomoo、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: Gene Expression Patterns 巻: 34 ページ: 119068-119068
  • DOI: 10.1016/j.gep.2019.119068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modelling Duchenne muscular dystrophy in MYOD1-converted urine-derived cells treated with 3-deazaneplanocin A hydrochloride (2019)
  • 著者名/発表者名: Takizawa Hotake、Hara Yuko、Mizobe Yoshitaka、Ohno Taisuke、Suzuki Sadafumi、Inoue Ken、Takeshita Eri、Shimizu-Motohashi Yuko、Ishiyama Akihiko、Hoshino Mikio、Komaki Hirofumi、Takeda Shin’ichi、Aoki Yoshitsugu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 3807-3807
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40421-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Forebrain Ptf1a Is Required for Sexual Differentiation of the Brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama Tomoyuki、Miyashita Satoshi、Tsuneoka Yousuke、Kanemaru Kazumasa、Kakizaki Miyo、Kanno Satomi、Ishikawa Yukiko、Yamashita Mariko、Owa Tomoo、Nagaoka Mai、Kawaguchi Yoshiya、Yanagawa Yuchio、Magnuson Mark A.、Muratani Masafumi、Shibuya Akira、Nabeshima Yo-ichi、Yanagisawa Masashi、Funato Hiromasa、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 24 号: 1 ページ: 79-94
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.010
  • NAID: 120006491717
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of Pax6-IRES-EGFP knock-in mouse via the cloning-free CRISPR/Cas9 system to reliably visualize neurodevelopmental dynamics (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yukiko U.、Morimoto Yuki、Hoshino Mikio、Inoue Takayoshi
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: in press ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of AMPAR?Palmitoylation Aggravates Seizure Susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh Masayuki、Yamashita Mariko、Kaneko Masaki、Okuno Hiroyuki、Abe Manabu、Yamazaki Maya、Natsume Rie、Yamada Daisuke、Kaizuka Toshie、Suwa Reiko、Sakimura Kenji、Sekiguchi Masayuki、Wada Keiji、Hoshino Mikio、Mishina Masayoshi、Hayashi Takashi
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 38 号: 47 ページ: 10220-10235
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1590-18.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ptf1a inactivation in adult pancreatic acinar cells causes apoptosis through activation of the endoplasmic reticulum stress pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakikubo Morito、Furuyama Kenichiro、Horiguchi Masashi、Hosokawa Shinichi、Aoyama Yoshiki、Tsuboi Kunihiko、Goto Toshihiko、Hirata Koji、Masui Toshihiko、Dor Yuval、Fujiyama Tomoyuki、Hoshino Mikio、Uemoto Shinji、Kawaguchi Yoshiya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 15812-15812
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34093-4
  • NAID: 120006715479
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polarity Acquisition in Cortical Neurons Is Driven by Synergistic Action of Sox9-Regulated Wwp1 and Wwp2 E3?Ubiquitin Ligases and Intronic miR-140 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ambrozkiewicz MC、Schwark M、Kishimoto-Suga M、Borisova E、Hori K、Salazar-L?zaro A、Rusanova A、Altas B、Piepkorn L、Bessa P、Schaub T、Zhang X、Rabe T、Ripamonti S、Ros?rio M、Akiyama H、Jahn O、Kobayashi T、Hoshino M、Tarabykin V、Kawabe H
  • 雑誌名: Neuron 巻: 100 号: 5 ページ: 1097-1115
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018.10.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Perturbed expression pattern of the immediate early gene Arc in the dentate gyrus of GluA1 C‐terminal palmitoylation‐deficient mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh Masayuki、Okuno Hiroyuki、Yamada Daisuke、Yamashita Mariko、Abe Manabu、Natsume Rie、Kaizuka Toshie、Sakimura Kenji、Hoshino Mikio、Mishina Masayoshi、Wada Keiji、Sekiguchi Masayuki、Hayashi Takashi
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 39 号: 1 ページ: 61-66
  • DOI: 10.1002/npr2.12044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive and cell-type-based characterization of the dorsal midbrain during development (2018)
  • 著者名/発表者名: Arimura Nariko、Dewa Ken-ichi、Okada Mako、Yanagawa Yuchio、Taya Shin-ichiro、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 24 号: 1 ページ: 41-59
  • DOI: 10.1111/gtc.12656
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Novel function of Down Syndrome Cell Adhesion Molecule in mammalian brain development. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosino M
  • 学会等名: Fujiyhara Seminar, ONLINE, 2021(Aug 30-31)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] AUTS2の神経発生における機能と病理 (2020)
  • 著者名/発表者名: 星野幹雄、堀啓
  • 学会等名: NPBPPP合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] Neuronal progenitors and synapses in psychiatric disease mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Hori K
  • 学会等名: 日本神経科学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 小脳顆粒細胞分化の分子機構と発達期曝露による影響評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 星野幹雄, 宮下聡
  • 学会等名: 日本毒性学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 脳の性分化のための新たな分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 星野幹雄
  • 学会等名: 第46回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] Notch signaling in the cerebellar granule cell development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Miyashita S, Yamashita M, Shiraishi R, Shimoda M, Owa T, Hoshino M
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Auts2 is required for neurogenesis in cerebral cortex. (2019)
  • 著者名/発表者名: 嶋岡可純， 堀啓， 坂本亜沙美， 阿部学， 崎村建司， 星野幹雄
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] 自閉症感受性遺伝子Auts2変異により引き起こるシナプス形成障害およびマウス行動異常の病態解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀啓， 山城邦比古， 永井拓， Shan Wei， 江草早紀， 嶋岡可純， 郷康宏， 辰本将司， 菅野康太， 坂本亜沙美， 阿部学， 崎村健司， 惣谷和宏， 功刀浩， 山田清文， 星野幹雄
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] AUTS2 gene and psychiatric disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Hori K
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
  • 招待講演
• [学会発表] Loss of Auts2 induces the defects of synaptic function and cognitive brain functions (2018)
  • 著者名/発表者名: Hori K, Nagai T, Shan W, Yamad M, Shiraishi R, Sakamoto A, Kanno K, Abe M, Yamada K, Sakimura K, Hoshino M
  • 学会等名: 新学術領域個性創発脳第1回国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] AUTS2 is required for neurogenesis in cerebral cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: 嶋岡可純，堀啓，坂本亜沙美，阿部学，崎村健司，星野幹雄
  • 学会等名: 第12回神経発生討論会
• [学会発表] Role of Meis1 in the cerebellar development (2018)
  • 著者名/発表者名: 大輪智雄, 田谷真一郎, 宮下聡, 西岡朋生, 中村卓郎, 後飯塚僚, 貝淵弘三, 星野幹雄
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学大会合同年会
• [学会発表] The role of AUTS2 gene in the corticogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: 嶋岡可純，堀啓，坂本亜沙美，阿部学，崎村健司，星野幹雄
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学大会合同年会
• [備考] 病態生化学研究部ホームページ
  • URL: https://byosei-neuroscience-institute.ncnp.go.jp
• [備考] 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 病態生化学研究部 ホームページ
  • URL: https://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r_diag/index.html