認知学習と精神疾患における大脳基底核神経回路機構の解析

• 研究課題/領域番号: 18H02542
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46030:神経機能学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 疋田 貴俊 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (70421378)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2019年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2018年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 大脳基底核 / 認知学習 / 神経回路 / 神経伝達 / 側坐核 / 大脳皮質 / 行動柔軟性 / 精神疾患 / 社会的孤立 / 遺伝-環境相互作用 / ドーパミン / 神経科学 / 脳・神経 / 脳神経疾患 / トランスレーショナルリサーチ / 生理学 / 大脳皮質内側前頭前野 / 認知行動 / 腹側淡蒼球

研究成果の概要

大脳基底核神経回路に特異的な神経伝達制御法により、側坐核の直接路がパブロフ型条件付け認知学習に、間接路が逆転学習の行動柔軟性にそれぞれ関与することが明らかとなった。さらに、腹側淡蒼球が忌避学習に重要であることを示した。また大脳皮質内側前頭前野の遺伝子発現が側坐核の直接路と間接路により回路特異的に制御されていることが明らかになった。精神疾患モデルマウスの解析から側坐核特異的な分子病態が観察され、精神疾患病態における大脳基底核神経回路の役割が見出された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、認知学習における大脳皮質-大脳基底核神経回路の制御機構が明らかとなった。また精神疾患モデルマウスの解析により、精神疾患病態において大脳基底核神経回路の異常をもたらす分子病態が関与していることが明らかとなった。これらの研究成果は、神経回路に着目した新しい精神疾患治療法の開発につながるものである。

研究成果

• [国際共同研究] トロント大学/ブリティッシュ・コロンビア大学(カナダ)
• [国際共同研究] ジョンズ・ホプキンス大学/ソーク研究所/マサチューセッツ工科大学(米国)
• [国際共同研究] ジョンズホプキンス大学/イリノイ大学(米国)
• [国際共同研究] トロント大学(カナダ)
• [国際共同研究] ジョンズホプキンス大学(米国)
• [雑誌論文] Trends in Big Data Analyses by Multicenter Collaborative Translational Research in Psychiatry (2022)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Onitsuka, Yoji Hirano, Kiyotaka Nemoto, Naoki Hashimoto, Itaru Kushima, Daisuke Koshiyama, Michihiko Koeda, Tsutomu Takahashi, Yoshihiro Noda, Junya Matsumoto, Kenichiro Miura, Takanobu Nakazawa, Takatoshi Hikida, Kiyoto Kasai, Norio Ozaki, Ryota Hashimoto
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 76 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1111/pcn.13311
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vrk2 deficiency elicits aggressive behavior in female zebrafish (2022)
  • 著者名/発表者名: Umeda Ryohei、Teranishi Hitoshi、Hada Kazumasa、Shimizu Nobuyuki、Shiraishi Hiroshi、Urushibata Hirotaro、Lai Shaohong、Shide Masahito、Carrasco Apolinario Magdeline E.、Higa Ryoko、Shikano Kenshiro、Shin Toshitaka、Mimata Hiromitsu、Hikida Takatoshi、Hanada Toshikatsu、Hanada Reiko
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 27(4) 号: 4 ページ: 254-265
  • DOI: 10.1111/gtc.12924
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of sensorimotor gating via Disc1/Huntingtin-mediated Bdnf transport in the cortico-striatal circuit (2022)
  • 著者名/発表者名: Jaaro-Peled H、Kumar S、Hughes D、Sumitomo A、Kim S-H、Zoubovsky S、Hirota-Tsuyada Y、Zala D、Bruyere J、Katz BM.、Huang B、Flores R、Narayan S、Hou Z、Economides AN、Hikida T、Wetsel WC、Deisseroth K、Mori S、Brandon NJ、Tanaka M、Ishizuka K、Houslay MD、Saudou F、Dzirasa K、Sawa A、Tomoda T
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: - 号: 3 ページ: 1805-1815
  • DOI: 10.1038/s41380-021-01389-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Importin α1/KPNA1 deletion and adolescent social isolation stress on psychiatric disorder-associated behaviors in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Koki, Itou Taichi, Morita Makiko, Kasahara Emiko, Moriyama Tetsuji, Macpherson Tom, Ozawa Takaaki, Miyamoto Yoichi, Yoneda Yoshihiro, Sekiyama Atsuo, Oka Masahiro, Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 11 ページ: e0258364-e0258364
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0258364
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai Shinobu, Toriumi Kazuya (4番目/24人中), et al.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 46 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1126/sciadv.abl6077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Parallel and hierarchical neural mechanisms for adaptive and predictive behavioral control (2021)
  • 著者名/発表者名: Tom Macpherson, Masayuki Matsumoto, Hiroaki Gomi, Jun Morimoto, Eiji Uchibe, Takatoshi Hikida
  • 雑誌名: Neural Networks 巻: 144 ページ: 507-521
  • DOI: 10.1016/j.neunet.2021.09.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Natural and Artificial Intelligence: A brief introduction to the interplay between AI and neuroscience research (2021)
  • 著者名/発表者名: Macpherson Tom、Churchland Anne、Sejnowski Terry、DiCarlo James、Kamitani Yukiyasu、Takahashi Hidehiko、Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: Neural Networks 巻: 144 ページ: 603-613
  • DOI: 10.1016/j.neunet.2021.09.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exosc2 deficiency leads to developmental disorders by causing a nucleotide pool imbalance in zebrafish (2020)
  • 著者名/発表者名: Yatsuka Hiroyuki、Hada Kazumasa、Shiraishi Hiroshi、Umeda Ryohei、Morisaki Ikuko、Urushibata Hirotaro、Shimizu Nobuyuki、Sebastian Wulan Apridita、Hikida Takatoshi、Ishitani Tohru、Hanada Reiko、Shimada Tatsuo、Kimoto Kenichi、Kubota Toshiaki、Hanada Toshikatsu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 533 号: 4 ページ: 1470-1476
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.10.044
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemogenetic Suppression of the Subthalamic Nucleus Induces Attentional Deficits and Impulsive Action in a Five-Choice Serial Reaction Time Task in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Tadaaki、Hamaguchi Kosuke、Yawata Satoshi、Hikida Takatoshi、Watanabe Dai
  • 雑誌名: Frontiers in Systems Neuroscience 巻: 14 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3389/fnsys.2020.00038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cocaine has some effect on neuromedin U expressing neurons related to the brain reward system (2020)
  • 著者名/発表者名: Anan Madoka、Higa Ryoko、Shikano Kenshiro、Shide Masahito、Soda Akinobu、Carrasco Apolinario Magdeline E.、Mori Kenji、Shin Toshitaka、Miyazato Mikiya、Mimata Hiromitsu、Hikida Takatoshi、Hanada Toshikatsu、Nakao Kazuwa、Kangawa Kenji、Hanada Reiko
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 号: 5 ページ: e03947-e03947
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurotransmission through dopamine D1 receptors is required for aversive memory formation and Arc activation in the cerebral cortex (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Nae、Tainaka Kazuki、Macpherson Tom、Hikida Takatoshi、Yamaguchi Shun、Sasaoka Toshikuni
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: - ページ: 58-65
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleus accumbens pathways control cell-specific gene expression in the medial prefrontal cortex (2020)
  • 著者名/発表者名: Hikida Takatoshi、Yao Shuhei、Macpherson Tom、Fukakusa Ayumi、Morita Makiko、Kimura Haruhide、Hirai Keisuke、Ando Tatsuya、Toyoshiba Hiroyoshi、Sawa Akira
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1838-1838
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58711-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lithium ion adduction enables UPLC-MS/MS-based analysis of multi-class 3-hydroxyl group-containing keto-steroids (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang Qiuyi、Shimizu Kimiko、Maehata Kanako、Pan Yue、Sakurai Koki、Hikida Takatoshi、Fukada Yoshitaka、Takao Toshifumi
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 61 号: 4 ページ: 570-579
  • DOI: 10.1194/jlr.d119000588
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dopamine D2L Receptor Deficiency Causes Stress Vulnerability through 5-HT1A Receptor Dysfunction in Serotonergic Neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Shioda Norifumi、Imai Yoshiki、Yabuki Yasushi、Sugimoto Wataru、Yamaguchi Kouya、Wang Yanyan、Hikida Takatoshi、Sasaoka Toshikuni、Mieda Michihiro、Fukunaga Kohji
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 39 号: 38 ページ: 7551-7563
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0079-19.2019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adolescent psychosocial stress enhances sensitization to cocaine exposure in genetically vulnerable mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Hikida Takatoshi、Morita Makiko、Kuroiwa Mahomi、Macpherson Tom、Shuto Takahide、Sotogaku Naoki、Niwa Minae、Sawa Akira、Nishi Akinori
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: in press ページ: 38-45
  • DOI: 10.1016/j.neures.2019.02.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of basal ganglia neurocircuitry in the pathology of psychiatric disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Macpherson Tom、Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 289-301
  • DOI: 10.1111/pcn.12830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response to ‘Mood and Affect’ (2019)
  • 著者名/発表者名: Macpherson Tom、Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 73 号: 6 ページ: 347-347
  • DOI: 10.1111/pcn.12845
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 大脳基底核神経回路における腹側淡蒼球の役割解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 30 ページ: 105-107
• [雑誌論文] miR-124 dosage regulates prefrontal cortex function by dopaminergic modulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kozuka T, Omori Y, Watanabe S, Tarusawa E, Yamamoto H, Chaya T, Furuhashi M, Morita M, Sato T, Hirose S, Ohkawa Y, Yoshimura Y, Hikida T, Furukawa T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: Mar 5;9(1) 号: 1 ページ: 3445-3445
  • DOI: 10.1038/s41598-019-38910-2
  • NAID: 120006579467
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preproenkephalin-expressing ventral pallidal neurons control inhibitory avoidance learning. 2019 (in press) (2019)
  • 著者名/発表者名: Macpherson T, Mizoguchi H, Yamanaka A, Hikida T
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 126 ページ: 11-18
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.02.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Opposing roles of dopamine receptor D1- and D2-expressing neurons of the anteromedial olfactory tubercle in acquisition of place preference (2019)
  • 著者名/発表者名: Koshi Murata, Tomoki Kinoshita, Yugo Fukazawa, Kenta Kobayashi, Akihiro Yamanaka, Takatoshi Hikida, Hiroyuki Manabe, and Masahiro Yamaguchi
  • 雑誌名: Frontiers in Behavioral Neuroscience 巻: 13 ページ: 50-50
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2019.00050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleus Accumbens Dopamine D1-Receptor-Expressing Neurons Control the Acquisition of Sign-Tracking to Conditioned Cues in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Macpherson Tom、Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 12 ページ: 418-418
  • DOI: 10.3389/fnins.2018.00418
  • NAID: 120006491925
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repeated social defeat stress impairs attentional set shifting irrespective of social avoidance and increases female preference associated with heightened anxiety (2018)
  • 著者名/発表者名: Higashida Shu、Nagai Hirotaka、Nakayama Kazuki、Shinohara Ryota、Taniguchi Masayuki、Nagai Midori、Hikida Takatoshi、Yawata Satoshi、Ago Yukio、Kitaoka Shiho、Narumiya Shuh、Furuyashiki Tomoyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10454-10454
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28803-1
  • NAID: 120006501224
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ulk2 controls cortical excitatory?inhibitory balance via autophagic regulation of p62 and GABAA receptor trafficking in pyramidal neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo Akiko、Yukitake Hiroshi、Hirai Kazuko、Horike Kouta、Ueta Keisho、Chung Youjin、Warabi Eiji、Yanagawa Toru、Kitaoka Shiho、Furuyashiki Tomoyuki、Narumiya Shuh、Hirano Tomoo、Niwa Minae、Sibille Etienne、Hikida Takatoshi、Sakurai Takeshi、Ishizuka Koko、Sawa Akira、Tomoda Toshifumi
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 27 号: 18 ページ: 3165-3176
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy219
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 柔軟な行動のための大脳基底核神経回路の恒常性維持機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 152 号: 6 ページ: 295-298
  • DOI: 10.1254/fpj.152.295
  • NAID: 130007528439
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Methylphenidate and Guanfacine Ameliorate ADHD-Like Phenotypes in <b><i>Fez1</i></b>-Deficient Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo Akiko、Saka Ayumi、Ueta Keisho、Horike Kouta、Hirai Kazuko、Gamo Nao J.、Hikida Takatoshi、Nakayama Keiichi I.、Sawa Akira、Sakurai Takeshi、Tomoda Toshifumi
  • 雑誌名: Molecular Neuropsychiatry 巻: 3 号: 4 ページ: 223-233
  • DOI: 10.1159/000488081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Diverse activity patterns of medium spiny neurons in the nucleus accumbens in reward and aversion. (2022)
  • 著者名/発表者名: 疋田貴俊、マクファーソン トム
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Homeostatic regulation of neural circuit mechanisms in flexible cognitive behavior and psychiatric disorders. (2022)
  • 著者名/発表者名: 疋田貴俊
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 腹側淡蒼球のドーパミンの役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 疋田貴俊
  • 学会等名: 第17回COCORO会議、第17回脳表現型の分子メカニズム研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Distinct Roles of Dopamine D1 and D2 Receptor-expressing Neurons in the Nucleus Accumbens for a Strategy Dependent Decision Making. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tadaaki Nishioka, Tom Macpherson, Kosuke Hamaguchi, Takatoshi Hikida.
  • 学会等名: Neuroscience 2021, 50th Annual meeting of Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Distinct Roles of Dopamine D1 and D2 Receptor-expressing Neurons in the Nucleus Accumbens for a Strategy Dependent Decision Making. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tadaaki Nishioka, Tom Macpherson, Kosuke Hamaguchi, Takatoshi Hikida.
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 報酬・忌避行動と精神疾患病態における神経回路機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊
  • 学会等名: 第5回包括的神経グリア研究会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of the parallel pathways in the nucleus accumbens for reward and aversive learning (2020)
  • 著者名/発表者名: Hikida Takatoshi
  • 学会等名: MACS International Symposium: COMPUTATIONAL PRINCIPLES IN ACTIVE PERCEPTION AND REINFORCEMENT LEARNING IN THE BRAIN
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腹側淡蒼球の局所神経回路の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊
  • 学会等名: 第13回脳表現型の分子メカニズム研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 意思決定行動と精神疾患病態における神経回路機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊
  • 学会等名: 鹿児島大学大学院セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 情動・認知学習の神経回路機構の研究から疾患横断的な精神疾患病態を考える (2019)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊
  • 学会等名: 第115回日本精神神経学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 食嗜好における大脳基底核神経回路機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊
  • 学会等名: 生理学研究所研究会 第４回食欲・食嗜好の分子・神経基盤研究会
• [学会発表] 報酬・忌避学習における神経回路機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊
  • 学会等名: 立命館大学システム視覚科学センターセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 腹側淡蒼球の役割と回路機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 疋田貴俊
  • 学会等名: 第11回脳表現型の分子メカニズム研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Distinct roles of the direct and indirect striatal pathways in cognitive learning (2018)
  • 著者名/発表者名: 疋田貴俊
  • 学会等名: 第243回つくばブレインサイエンス・セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 蛋白質研究所での生物学的精神医学研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 疋田貴俊
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学会大会 合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] 大脳基底核における認知学習と精神疾患の制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 疋田貴俊
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学会大会 合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] 大脳基底核から情動の神経回路機構とその破綻を考える (2018)
  • 著者名/発表者名: 疋田貴俊
  • 学会等名: 平成30年度生理学研究所研究会「情動の神経回路機構とその破綻」
  • 招待講演
• [学会発表] 学習と意志決定における大脳基底核神経回路機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 疋田貴俊
  • 学会等名: 京阪・神経内科セミナー2018
  • 招待講演
• [学会発表] Enkephalin-Expressing Ventral Pallidal Neurons Control Aversive Learning. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hikida T, Macpherson T, Mizoguchi H, Yamanaka A.
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会