| 研究課題/領域番号 |
18H02551
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 (2019-2022)
東京大学 (2018) |
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研究代表者 |
石川 稔 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (70526839)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円)
2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2020年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | タンパク質タグ化 / 創薬化学 / ハイブリッド分子 / タグ化 / 疾患関連タンパク質 / 翻訳後修飾 / タンパク質のタグ化 |
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| 研究成果の概要 |
本研究では、疾患関連タンパク質のリガンドとタグ(もしくはタグ化誘導分子)を連結させたハイブリッド分子を創製し、この連結分子が疾患関連タンパク質の「タグ化」を誘導し、疾患関連タンパク質を人工的に制御することを研究目的とした。最初に、神経変性タンパク質に対して特異的にユビキチンタグを付与するPROTACについて、ハンチントン病原因タンパク質以外へ適用できることを示し、また構造展開によって脳移行性の獲得を達成した。この他、ヒスチジン残基選択的な生体直交型反応を共同研究によって開発した。更にこの応用として、生体直交型反応を用いた神経変性タンパク質のタグ化に成功し、本成果を学会発表した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
低分子創薬の主流は、疾患関連タンパク質のポケットに結合する阻害薬の探索であり、その機能制御が分子基盤である。しかし、この「鍵と鍵穴創薬」が通用しない疾患関連タンパク質については、創薬成功例が少ないのが実情である。このことから、新しい低分子創薬技術の開発は、チャレンジングであるが重要な学術的課題である。今回、タンパク質分解薬PROTACが複数の神経変性タンパク質を分解できることを見出し、また脳移行性を示すPROTAC類縁体も創製し、神経変性疾患に対して、タンパク質分解薬が新しい創薬手法になり得ることを提案した。また、神経変性タンパク質の化学修飾に成功し、新たな創薬手法への一歩を踏み出した。
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