| 研究課題/領域番号 |
18H02559
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 静岡県立大学 |
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研究代表者 |
浅井 章良 静岡県立大学, 薬学研究院, 教授 (60381737)
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| 研究分担者 |
小郷 尚久 静岡県立大学, 薬学研究院, 講師 (20501307)
村岡 大輔 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (20608955)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
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| キーワード | 抗がん剤 / トリプトファン / キヌレニン / IDO / TDO / 腫瘍微小環境 / がん免疫療法 / がん免疫 |
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| 研究成果の概要 |
抗PD-1抗体など免疫チェックポイント阻害薬の腫瘍微小環境における作用を妨げる要因のひとつとして、トリプトファン代謝酵素IDOとTDOを中心とするキヌレニン経路による免疫寛容が注目されている。研究代表者らは、これまでに独自の細胞系アッセイ系によって複数の阻害化合物を発見してきた。本研究ではIDOとTDOを標的とした創薬基盤の構築を目的として、IDO1/TDO二重阻害作用を有するS-ベンジルチオウレア誘導体の活性向上を達成し、作用機序解析に基づくドッキングモデルを構築し化合物デザインに活用した。IDO1/TDO二重阻害化合物の機能と有用性を検証するためのアッセイ系など創薬基盤技術を確立した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
腫瘍の免疫寛容におけるIDO1やTDOの重要性は多く報告されているが、その制御や機序は十分に理解されていない。本研究ではS-ベンジルチオウレア誘導体をリード化合物として、活性向上だけでなくIDO1選択的、TDO選択的、IDO1/TDO二重阻害化合物をデザイン・合成し分けることに成功した。これらの化合物は医薬品開発のためのシーズとしてだけでなく、IDO1やTDOの機序解明のためのツールとして有用である。さらにドッキングモデルやMD計算を活用したアプローチや腫瘍微小環境を再構築した各種評価システムなどは、いずれもIDOやTDOを標的とした新たな免疫療法開発を目指した創薬基盤技術として意義がある。
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