体内浸透圧環境の働く場と応答機構の解析によるosmo-physiologyの解明

• 研究課題/領域番号: 18H02569
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 名黒 功 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (80401222)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2020年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: Osmo-physiology / 浸透圧 / ASK3 / LLPS / NFAT5 / 細胞代謝 / マクロファージ / 代謝変化 / osmo-physiology / 脂質分子

研究成果の概要

本研究では、生体と体内に存在する浸透圧環境の関わりについて、分子レベルの解析を行うことで、ASK3の関わるシグナル伝達、NFAT5の制御する遺伝子発現、細胞代謝という視点において新たな知見を得た。本研究の結果は、近年特に注目されている浸透圧環境と免疫細胞の関係性を説明する分子基盤になることが期待されるとともに、浸透圧という物理量をどのように生体が感知し、生理応答に利用しているかという点について新たな知見を与えた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

特に哺乳類細胞では、浸透圧という物理量がどのような分子メカニズムで感知され、生理応答につながるか未解明な部分が残されているが、本研究によりリン酸化シグナル伝達、遺伝子発現、細胞代謝という複数の階層における浸透圧応答メカニズムが明らかになった。近年、高食塩食は高血圧のみならず、自己免疫疾患など炎症性疾患の増悪要因になることがわかりつつあるが、本研究の結果は、高食塩食のような体内浸透圧環境が変化するストレスが生体にどのように影響を与えるか理解し、薬などにより悪影響を取り除くための基盤的知見になると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of California Berkeley(米国)
• [国際共同研究] University of California Berkeley(米国)
• [雑誌論文] Cells recognize osmotic stress through liquid-liquid phase separation lubricated with poly(ADP-ribose) (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kengo、Morishita Kazuhiro、Zhou Xiangyu、Shiizaki Shigeru、Uchiyama Yasuo、Koike Masato、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1353-1353
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21614-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mitochondrial Ca2+ uptake regulator, MICU1, is involved in cold stress‐induced ferroptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Toshitaka、Ogawa Motoyuki、Kojima Kazuki、Takayanagi Saki、Ishihara Shunya、Hattori Kazuki、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 22 号: 5
  • DOI: 10.15252/embr.202051532
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASK1 suppresses NK cell-mediated intravascular tumor cell clearance in lung metastasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, M., Kamiyama, M., Fuse, K., Ryuno, H., Odawara, T., Furukawa, N., Yoshimatsu, Y., Watabe, T., Michaela, P.-M., Veronika, S., Tahara, H., Hayakawa, Y., Sato, T., Takeda, K., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 4 ページ: 1633-1643
  • DOI: 10.1111/cas.14842
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FGF21 Induced by the ASK1-p38 Pathway Promotes Mechanical Cell Competition by Attracting Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Motoyuki、Kawarazaki Yosuke、Fujita Yasuyuki、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 31 号: 5 ページ: 1048-1057
  • DOI: 10.1016/j.cub.2020.11.052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular functions of ASK family in diseases caused by stress-induced inflammation and apoptosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kojima Kazuki、Ichijo Hidenori、Naguro Isao
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: in press 号: 4 ページ: 395-407
  • DOI: 10.1093/jb/mvaa145
  • NAID: 40022588047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osmotic gradients induce stable dome morphogenesis on extracellular matrix (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida-Ishihara Sumire、Akiyama Masakazu、Furusawa Kazuya、Naguro Isao、Ryuno Hiroki、Sushida Takamichi、Ishihara Seiichiro、Haga Hisashi
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 133 号: 14 ページ: 243865-243865
  • DOI: 10.1242/jcs.243865
  • NAID: 120007124455
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASK1 promotes uterine inflammation leading to pathological preterm birth (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Midori、Iriyama Takayuki、Suzuki Kensuke、Sayama Seisuke、Tsuruga Tetsushi、Kumasawa Keiichi、Nagamatsu Takeshi、Homma Kengo、Naguro Isao、Osuga Yutaka、Ichijo Hidenori、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1887-1887
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58653-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide siRNA screening reveals that DCAF4-mediated ubiquitination of optineurin stimulates autophagic degradation of Cu/Zn superoxide dismutase. (2020)
  • 著者名/発表者名: Homma, K., Takahashi, H., Tsuburaya, N., Naguro, I., Fujisawa, T. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 295 号: 10 ページ: 3148-3158
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.010239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In situ single-cell western blot on adherent cell culture. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang, Y., Naguro, I. and Herr, A.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 巻: 58 号: 39 ページ: 13929-13934
  • DOI: 10.1002/anie.201906920
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Iron homeostasis and iron-regulated ROS in cell death, senescence and human diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. Gen. Subj. 巻: pii 号: 9 ページ: 1398-1409
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2019.06.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Staphylococcus aureus aggregation in the plasma fraction of silkworm hemolymph (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryuno, H., Nigo, F., Naguro, I., Sekimizu, K., and Kaito, C.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 5 ページ: e0217517-e0217517
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0217517
  • NAID: 120006780367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 浸透圧ストレスに誘導される細胞代謝の変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 名黒 功、生澤 孟志
  • 学会等名: 第5回メカノバイオロジー学会
• [学会発表] 細胞競合によるScribble欠損細胞の排除機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小川 基行、名黒 功、一條 秀憲
  • 学会等名: 第19回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム（薬学会）
• [学会発表] TRPM4は細胞内液滴の流動性制御を介してASK3不活性化に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 森下 和浩、渡邊 謙吾、名黒 功、一條 秀憲
  • 学会等名: 第19回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム（薬学会）
• [学会発表] 高浸透圧環境におけるストレス応答および 免疫応答に対する新規NFAT5制御分子HES1の機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 立野 浩輝、名黒 功、一條 秀憲
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] 高浸透圧ストレスにより起きる 代謝リプログラミングとその生理的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 生澤 孟志、名黒 功、池田 和貴、有田 誠、一條 秀憲
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] Signaling mechanisms and physiological roles of osmotic stress response (2020)
  • 著者名/発表者名: Isao Naguro, Hidenori Ichijo
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Scribble欠損細胞から分泌されるFGF21は細胞競合を誘導する (2020)
  • 著者名/発表者名: 小川 基行、名黒 功、一條 秀憲
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] NFAT5の高浸透圧応答性を促進するHes1の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 名黒功、立野浩輝、一條秀憲
  • 学会等名: 第19回日本蛋白質科学会年会、第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
• [学会発表] 哺乳類細胞における浸透圧ストレスシグナリングの解明とその役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 名黒功、一條秀憲
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 相分離が高浸透圧ストレス下でのPP6によるASK3不活性化を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊謙吾、名黒功、一條秀憲
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 高浸透圧環境におけるストレス応答および免疫応答に対する新規NFAT5制御分子HES1の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立野浩輝、名黒功、一條秀憲
  • 学会等名: 第14回日本臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] 高浸透圧環境におけるストレス応答および免疫応答に対する新規NFAT5制御分子HES1の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立野浩輝、名黒功、一條秀憲
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] アセトアミノフェン誘導性肝障害 (AILF) におけるストレス応答キナーゼASK3の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 関口雅子、名黒功、一條秀憲
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 高浸透圧ストレスは細胞のミトコンドリア呼吸に関わる代謝を変化させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 生澤孟志、名黒功、池田和貴、有田誠、一條秀憲
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Analysis of HES1 as a Novel Regulator of NFAT5 under Hyper-Osmotic Stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Ryuno, Isao Naguro, Hidenori Ichijo
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference (The Molecular Mechanisms of Immune Cell Development and Function Conference)
  • 国際学会
• [学会発表] 浸透圧勾配が引き起こす上皮細胞シートのドーム形成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石原（石田）すみれ、秋山 正和、古澤 和也、名黒 功、立野 浩輝、須志田 隆道、石原 誠一郎、芳賀 永
  • 学会等名: 2018年度日本生物物理学会北海道支部例会
• [学会発表] シングルセルウェスタン法を用いた細胞の浸透圧ストレス応答の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 名黒 功、立野 浩輝
  • 学会等名: 第4回メカノバイオロジー学会
• [学会発表] NFAT5の高浸透圧応答性を促進するHes1の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 名黒 功、立野 浩輝、一條 秀憲
  • 学会等名: 第71回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] 新規NFAT5核内移行制御因子HES1の同定と高浸透圧環境における機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立野 浩輝、名黒 功、一條 秀憲
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] プロテアソーム依存的なASK3の不活性化による高浸透圧ストレス応答の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 周 翔宇、渡邊 謙吾、森下 和浩、名黒 功、一條 秀憲
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科 細胞情報学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~toxicol/index.html
• [備考] 東京大学 大学院薬学系研究科 細胞情報学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~toxicol/index.html