内因的アルブミンの膵臓がん取り込み機構に基づく新規多機能ナノ粒子の開発

• 研究課題/領域番号: 18H02587
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 異島 優 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 准教授 (00457590)
• 研究分担者: 石田 竜弘 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 教授 (50325271) ; 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 特任教授 (80120145)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2019年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2018年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
• キーワード: アルブミン / 膵臓がん / ドラッグデリバリーシステム / ナノ粒子

研究成果の概要

難治性の膵臓がんなどに観察されるがん微小環境は、がん細胞をはじめ、免疫細胞や血管内皮細胞など多くの細胞種が不均一に存在し、さらに低酸素や低栄養状態がそれぞれの細胞の表現型を多様化させる。こうしたカオスながん微小環境に対して、殺細胞効果を有する抗がん剤を送達させることの難しさは容易に想像できる。そこで、膵臓がん治療のための効率的デリバリー担体の開発を本研究の目的とし、検討を行ったところ、アルブミンを脱溶媒和法にてナノ粒子化し、そのサイズが30nmのものに高い膵臓がんへの集積性が認められた。このキャリアに抗がん剤を搭載したところ、非常に高い抗腫瘍効果が認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、治療満足度の低い膵臓がんを対象としたものであり、膵臓がんへの特異的デリバリーを可能にするキャリアの開発に成功した。このキャリアは人の体に従来から存在するアルブミンを原料としていることから、免疫原性や副反応も少ない安全なものであり、アルブミンの様々な薬物を結合する特性から、複数種類の抗がん剤の搭載も可能である。臨床応用されることで、現状の膵臓がんの治療満足度の改善が見込められ、学術的意義のみならず、社会的意義も大きいと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] Monash University Malaysia(マレーシア)
• [国際共同研究] Monash University Malaysia(マレーシア)
• [雑誌論文] Repeated Administration of Kupffer Cells-Targeting Nanoantioxidant Ameliorates Liver Fibrosis in an Experimental Mouse Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Minayoshi Y, Ichimizu S, Mizuta Y, Nagasaki T, Matsusaka K, Oshiro S, Oniki K, Saruwatari J, Ishima Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 1 ページ: 93-101
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00599
  • NAID: 130007779193
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis and In Vitro Assessment of pH-Sensitive Human Serum Albumin Conjugates of Pirarubicin (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukigawa Kenji、Imoto Shuhei、Yamasaki Keishi、Nishi Koji、Tsutsumi Toshihiko、Yokoyama Shoko、Ishima Yu、Otagiri Masaki
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 14 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.3390/ph14010022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in redox state of albumin before and after kidney transplantation in patients with end-stage renal disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryota Tanaka, Tadashi Imafuku, Yosuke Suzuki, Kento Nishida, Kotaro Matsusaka, Toshitaka Shin, Yuhki Sato, Yu Ishima, Hiroshi Watanabe, Hiromitsu Mimata, Toru Maruyama, Hiroki Itoh
  • 雑誌名: Clin Biochem 巻: 81 ページ: 20-26
  • DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2020.04.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carbon monoxide rescues the developmental lethality of experimental rat models of rhabdomyolysis-induced acute kidney injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Ogaki S, Nagasaki T, Yanagisawa H, Nishida K, Maeda H, Enoki Y, Matsumoto K, Sekijima H, Ooi K, Ishima Y, Watanabe H, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 372(3) 号: 3 ページ: 355-365
  • DOI: 10.1124/jpet.119.262485
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatosplenic phagocytic cells indirectly contribute to anti-PEG IgM production in the accelerated blood clearance (ABC) phenomenon against PEGylated liposomes: Appearance of an unexplained mechanism in the ABC phenomenon. (2020)
  • 著者名/発表者名: El Sayed, M.M., Takata, H., Shimizu, T., Kawaguchi, Y., Abu Lila, A.S., Elsadek, N.E., Alaaeldin, E., Ishima, Y., Ando, H., Kamal, A., Sarhan, H.A., Ishida, T.
  • 雑誌名: J. Conrol. Release 巻: 323 ページ: 102-109
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.04.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] S-Nitrosated alpha-1-acid glycoprotein exhibits antibacterial activity against multidrug-resistant bacteria strains and synergistically enhances the effect of antibiotics (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishima Yu、Watanabe Kaori、Chuang Victor T. G.、Takeda Iyo、Kuroda Teruo、Ogawa Wakano、Watanabe Hiroshi、Iwao Yasunori、Ishida Tatsuhiro、Otagiri Masaki、Maruyama Toru
  • 雑誌名: FASEB BioAdvances 巻: 1 号: 3 ページ: 137-150
  • DOI: 10.1096/fba.1018
  • NAID: 120007153321
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Albumin domain mutants with enhanced Aβ binding capacity identified by phage display analysis for application in various peripheral Aβ elimination approaches of Alzheimer's disease treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishima Yu、Mimono Ai、Tuan Giam Chuang Victor、Fukuda Tetsuya、Kusumoto Kohshi、Okuhira Keiichiro、Suwa Yoshiaki、Watanabe Hiroshi、Ishida Tatsuhiro、Morioka Hiroshi、Maruyama Toru、Otagiri Masaki
  • 雑誌名: IUBMB Life 巻: 72 号: 4 ページ: 641-651
  • DOI: 10.1002/iub.2203
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell-penetrating mechanism of intracellular targeting albumin: Contribution of macropinocytosis induction and endosomal escape (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichimizu Shota、Watanabe Hiroshi、Maeda Hitoshi、Hamasaki Keisuke、Ikegami Komei、Chuang Victor Tuan Giam、Kinoshita Ryo、Nishida Kento、Shimizu Taro、Ishima Yu、Ishida Tatsuhiro、Seki Takahiro、Katsuki Hiroshi、Futaki Shiroh、Otagiri Masaki、Maruyama Toru
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 304 ページ: 156-163
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2019.05.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distribution of Polysulfide in Human Biological Fluids and Their Association with Amylase and Sperm Activities (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Mayumi、Ishima Yu、Chuang Victor T. G.、Sakai Maki、Osafune Hiroki、Ando Hidenori、Shimizu Taro、Okuhira Keiichiro、Watanabe Hiroshi、Maruyama Toru、Otagiri Masaki、Akaike Takaaki、Ishida Tatsuhiro
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 号: 9 ページ: 1689-1689
  • DOI: 10.3390/molecules24091689
  • NAID: 120006995454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of SAPK/JNK signaling pathway in copper enhanced zinc-induced neuronal cell death. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka KI1, Shimoda M1, Kasai M1, Ikeda M2, Ishima Y2, Kawahara M
  • 雑誌名: Toxicol Sci. 2019 Feb 15. pii: kfz043. doi: 10.1093/toxsci/kfz043. [Epub ahead of print] 巻: Feb15 号: 1 ページ: 043-043
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfz043
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel S-sulfhydrated human serum albumin preparation suppresses melanin synthesis, (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ishima Y, Kinoshita R, Chuang VTG, Tasaka N, Matsuo N, Watanabe H, Shimizu T, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T,
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 14 ページ: 354-360
  • DOI: 10.1016/j.redox.2017.10.007
  • NAID: 120007029979
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thioredoxin-albumin fusion protein prevents copper enhanced zinc-induced neurotoxicity via its antioxidative activity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka KI, Shimoda M, Chuang VTG, Nishida K, Kawahara M, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T, Ishima Y.
  • 雑誌名: Int J Pharm. 巻: 535 号: 1-2 ページ: 140-147
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic Fusion of Type-I Interferon to a Recombinant Albumin Mutant with polymannosylated N-linked oligosaccharide attached is a Novel and Superior Kupffer Cell Targeting Agent for the Treatment of Hepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minayoshi Y, Maeda H, Yanagisawa H, Hamasaki K, Mizuta Y, Nishida K, Kinoshita R, Enoki Y, Imafuku T, Chuang VTG, Koga T, Fujiwara Y, Takeya M, Sonoda K, Wakayama T, Taguchi K, Ishima Y, Ishida T, Iwakiri Y, Tanaka M, Sasaki Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Drug Delivery 巻: 25 号: 1 ページ: 1067-1077
  • DOI: 10.1080/10717544.2018.1464083
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design and tuning of a cell-penetrating albumin derivative as a versatile nanovehicle for intracellular drug delivery (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichimizu Shota、Watanabe Hiroshi、Maeda Hitoshi、Hamasaki Keisuke、Nakamura Yuka、Chuang Victor Tuan Giam、Kinoshita Ryo、Nishida Kento、Tanaka Ryota、Enoki Yuki、Ishima Yu、Kuniyasu Akihiko、Kobashigawa Yoshihiro、Morioka Hiroshi、Futaki Shiro、Otagiri Masaki、Maruyama Toru
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 277 ページ: 23-34
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2018.02.037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dual therapeutic effects of an albumin-based nitric oxide donor on two experimental models of chronic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshiro S, Ishima Y, Maeda H, Honda N, Bi J, Kinoshita R, Ikeda M, Iwao Y, Imafuku T, Nishida K, Miyamura S, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 107 号: 3 ページ: 848-855
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.10.023
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] アルブミン結合型パクリタキセル製剤であるAbraxaneの新たな腫瘍移行機序の発見 (2020)
  • 著者名/発表者名: 濵眞壱、安藤英紀、清水太郎、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第35年会
• [学会発表] PEG修飾タンパクのPEG鎖長や修飾数が及ぼす抗PEG抗体産生と血中滞留性低下への影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福田悠花、中島祟樹、長野一也、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第35年会
• [学会発表] ヒト生体液におけるポリスルフィドプールの発見とその生理学的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 異島優、池田真由美、石田竜弘
  • 学会等名: 第47回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] 生体液中の活性イオウ分子種含有タンパク質の同定と生理学的意義の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長船裕輝、池田真由美、安藤英紀、清水太郎、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] 酸化型ポリスルフィドタンパク質によるユニークな抗酸化作用機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 異島優、池田真由美、田坂菜々美、石田竜弘
  • 学会等名: 第73回日本酸化ストレス学会・第20回日本NO学会合同学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Functional Elucidation of Polysulfides In Serum Albumin and Development of Biomimetic Donor of Polysulfides. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, M., Ishima, Y., Watanabe, H., Maruyama, T., Otagiri, M., Ishida, T.
  • 学会等名: 2019 CRS Annual Meeting & Exposition.
  • 国際学会
• [学会発表] Quantitative determination of polysulfide in plasma proteins and biological human fluids using a novel Sulfide elimination from polysulfide (SEP) method. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishima, Y.
  • 学会等名: The 1st International Conference on Persulfide and Sulfur Metabolism in Biology and Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Human albumin based drug delivery: SNO-albumin dimer for cancer therapeutic application. (2019)
  • 著者名/発表者名: Otagiri, M., Ishima, Y., Taguchi, K., Maruyama, T.
  • 学会等名: 17th International Symposium on Blood Substitutes & Oxygen Therapeutics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 血清アルブミンの酸化ストレス応答を模倣した新規抗酸化剤の設計 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田真由美、異島優、清水太郎、安藤英紀、奥平桂一郎、渡邊博志、丸山徹、小田切優樹、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第34年会
• [学会発表] 難治性膵臓がんへの高い移行性を有するアルブミンナノ粒子の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平川尚樹、異島優、木下遼、清水太郎、丸山徹、奥平桂一郎、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第34年会
• [学会発表] ヒト血清アルブミンに存在するポリスルフィドによるユニークな酸化ストレス応答 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田真由美、異島優、酒井真紀、清水太郎、安藤英紀、渡邊博志、丸山徹、小田切優樹、石田竜弘
  • 学会等名: 第19回日本NO学会学術集会
• [学会発表] 亜鉛(Zn)/銅(Cu)の神経細胞死におけるSAPK/JNK経路の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中健一郎、下田実可子、廣木美果、久保田真帆、池田真由美、異島優、川原正博
  • 学会等名: 第46回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] 慢性肝障害治療に対する肝クッパー細胞指向性1型インターフェロンの有用性評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 皆吉勇紀、前田仁志、渡邊博志、異島優、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第35回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] 抗体医薬を用いたがん治療に対するEPR増強剤SNO-HSA-dimerの効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 異島優、木下遼、池田真由美、丸山徹、小田切優樹、石田竜弘
  • 学会等名: 第35回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] 細胞膜透過型アルブミンの細胞内移行機序の解明～マクロピノサイトーシス誘導とエンドソーム脱出経路～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 一水翔太、渡邊博志、前田仁志、清水太郎、異島優、石田竜弘、二木史朗、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第35回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] アルブミン研究の新展開～新たな生体防御機構解明へ～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 異島優
  • 学会等名: 九重セミナー第43回西日本薬剤学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 難治性膵臓がんにおけるアルブミンナノ粒子のサイズ最適化の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 異島優、木下遼、平川尚樹、石田竜弘、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] EPR増強剤の併用は膵臓癌に対するnab-パクリタキセルの治療効果を増強する (2019)
  • 著者名/発表者名: 丸山徹、木下遼、前田仁志、渡邊博志、小田切優樹、異島優
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] Development of a novel tumor microenvironment-targeted drug deliver carrier (2019)
  • 著者名/発表者名: 水田夕稀、前田仁志、皆吉勇紀、一水翔太、木下遼、異島優、渡邊博志、小田切優樹、馬場秀夫、丸山徹
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 内因性アルブミン輸送システムを介した膵臓がんへのアルブミン標的化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 異島優
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第34回年会
  • 招待講演
• [学会発表] A Novel S-Sulfhydrated Human Serum Albumin Preparation Suppresses Melanin Synhtesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, M., Tasaka, N., Shimizu, T., Ishima, Y., Ishida, T.
  • 学会等名: 5th World Congress on Hydrogen Sulfide in Biology&Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] アルブミン製剤中のサルフェン硫黄含有量の差異と抗酸化能の評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 酒井真紀、池田真由美、今福匡司、清水太郎、丸山徹、小田切優樹、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 第71回日本酸化ストレス学会・第18回日本NO学会合同学術集会
• [学会発表] 生物由来健康食品に含まれる活性イオウ分子種の検出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長船裕輝、池田真由美、酒井真紀、清水太郎、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 第71回日本酸化ストレス学会・第18回日本NO学会合同学術集会
• [学会発表] ポリスルフィド付加血清アルブミンによるメラニン産生の抑制 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田真由美、清水太郎、丸山徹、小田切優樹、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 第71回日本酸化ストレス学会・第18回日本NO学会合同学術集会
• [学会発表] 新規腫瘍DDSキャリアである共有結合型アルブミンナノ粒子の有用性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木下遼、異島優、渡邊博志、清水太郎、石田竜弘、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第33年会
• [学会発表] 新規抗菌剤SNO-AGPの多剤耐性菌に対する克服効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 異島優、渡辺佳織、小田切優樹、石田竜弘、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第33年会
• [学会発表] アルブミン付加製剤の基礎と未来 (2018)
  • 著者名/発表者名: 異島優
  • 学会等名: 第34回日本DDS学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 共有結合型アルブミンナノ粒子をキャリアとしたナノDDS抗がん剤の開発及び有用性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平川尚樹、木下遼、異島優、清水太郎、丸山徹、奥平桂一郎、石田竜弘
  • 学会等名: 第34回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] 多剤耐性菌および真菌に対するS‐ニトロソ化Alpha1―酸性糖蛋白質の効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 異島優、石田竜弘, 金城雄樹、丸山徹、小田切優樹
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム 2018
  • 招待講演
• [学会発表] 生体液中の活性イオウ分子種の検出と機能解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田真由美、異島優、渡邊博志、赤池孝章、丸山徹、小田切優樹、石田竜弘
  • 学会等名: 第40回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] 共有結合型アルブミンナノ粒子を用いたセラノスティックナノDDS抗がん剤の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平川尚樹、異島優、木下遼、清水太郎、丸山徹、奥平桂一郎、石田竜弘
  • 学会等名: 第57回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] 一酸化窒素を利用した血管透過性制御とがん治療応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 異島優、木下遼、池田真由美、丸山徹、小田切優樹、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
  • 招待講演
• [備考] 徳島大学薬学部 薬物動態制御学
  • URL: https://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/ykz/