動物モデルを用いたジストニアの発生機序の解明と症状回復の試み

• 研究課題/領域番号: 18H02592
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48010:解剖学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 竹林 浩秀 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60353439)
• 研究分担者: 佐野 裕美 生理学研究所, システム脳科学研究領域, 助教 (00363755) ; 黒瀬 雅之 岩手医科大学, 歯学部, 教授 (40397162)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 不随意運動 / Dst-b / 遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー / 筋原線維性ミオパチー（MFM） / ジストニン / ジストニア / dystonia / 神経回路 / 筋肉 / dystonin / Dystonin / Bpag1

研究成果の概要

本研究では、筋肉型ジストニン遺伝子（Dst-b）特異的な遺伝子改変マウスを作製し、遅発性の筋原線維性ミオパチーが起こることを明らかにした。この結果は、新たな遺伝性筋疾患の存在を示唆するものである。
さらに、ジストニン変異マウスの神経要因について、コンディショナルノックアウトおよびコンディショナルレスキューマウス作製により調べた。その結果、末梢神経系細胞におけるジストニン発現が、感覚神経細胞死、および、運動症状の出現に重要な働きをしていることが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトのジストニン遺伝子の変異により、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーVI型（HSAN6）が発症することが知られており、ジストニン変異マウスはHSAN6の良いモデル動物である。従って、本研究で得られた成果は、遺伝性神経疾患HSAN6の治療法開発の基盤となる。また、筋肉型ジストニン（DST-b）の変異により筋原線維性ミオパチーなどの病態を示す患者が将来見出されて、新たなヒト遺伝病の同定につながる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] ジャハンギルナガル大学(バングラデシュ)
• [国際共同研究] シンシナティ小児病院(米国)
• [国際共同研究] カリフォルニア大学デービス校/テュレーン大学(米国)
• [国際共同研究] 第4軍事医科大学(中国)
• [雑誌論文] Isoform-specific mutation in Dystonin-b gene causes late-onset protein aggregate myopathy and cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Nozomu、Kurose Masayuki、Yano Masato、Tran Dang Minh、Okuda Shujiro、Mori-Ochiai Yukiko、Horie Masao、Nagai Toshihiro、Nishino Ichizo、Shibata Shinsuke、Takebayashi Hirohide
  • 雑誌名: bioRiv 巻: －
  • DOI: 10.1101/2022.03.17.484743
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Ddx20, DEAD box helicase 20, is essential for the differentiation of oligodendrocyte and maintenance of myelin gene expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Simankova Anna、Bizen Norihisa、Saitoh Sei、Shibata Shinsuke、Ohno Nobuhiko、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Takebayashi Hirohide
  • 雑誌名: Glia 巻: 69 号: 11 ページ: 2559-2574
  • DOI: 10.1002/glia.24058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of dystonin in Schwann cells results in late-onset neuropathy and sensory ataxia (2020)
  • 著者名/発表者名: Horie M, Yoshioka N, Kusumi S, Sano H, Kurose M, Watanabe-Iida I, Hossain MI, Chiken S, Abe M, Yamamura K, Sakimura K, Nambu A, Shibata M, Takebayashi H
  • 雑誌名: Glia 巻: - 号: 11 ページ: 2330-2344
  • DOI: 10.1002/glia.23843
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Retrograde gene transfer into neural pathways mediated by adeno-associated virus (AAV)-AAV receptor interaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Sano H, Kobayashi K, Yoshioka N, Takebayashi H, Nambu A.
  • 雑誌名: J Neurosci Methods 巻: 345 ページ: 108887-108887
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2020.108887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligodendrogenesis and Myelin Formation in the Forebrain Require Platelet-derived Growth Factor Receptor-alpha (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamashima Takeru、Ishii Yoko、Nguyen Linh Quang、Okuno Noriko、Sang Yang、Matsushima Takako、Kurashige Yoichi、Takebayashi Hirohide、Mori Hisashi、Fujimori Toshihiko、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 436 ページ: 11-26
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2020.04.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diverse mutations in dystonin gene cause distinct patterns of Dst isoform deficiency and phenotypic heterogeneity in dystonia musculorum mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka N, Kabata Y, Kuriyama M, Bizen N, Zhou L, Tran MD, Yano M, Yoshiki A, Ushiki T, Sproule TJ, Abe R, Takebayashi H
  • 雑誌名: Disease Models and Mechanisms 巻: 13 号: 5 ページ: 041608-041608
  • DOI: 10.1242/dmm.041608
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Olig2-Induced Semaphorin Expression Drives Corticospinal Axon Retraction After Spinal Cord Injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno Masaki、Nakamura Yuka、Nakagawa Hiroshi、Niehaus Jesse K、Maezawa Mari、Gu Zirong、Kumanogoh Atsushi、Takebayashi Hirohide、Lu Qing Richard、Takada Masahiko、Yoshida Yutaka
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: 30 号: 11 ページ: 5702-5716
  • DOI: 10.1093/cercor/bhaa142
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glial pathology in a novel spontaneous mutant mouse of the Eif2b5 gene: a vanishing white matter disease model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Terumitsu-Tsujita M, Kitaura H, Miura I, Kiyama Y, Goto F, Muraki Y, Ominato S, Hara N, Simankova A, Bizen N, Kashiwagi K, Ito T, Toyoshima Y, Kakita A, Manabe T, Wakana S, Takebayashi H, Igarashi H
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 巻: jnc.14887 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1111/jnc.14887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Olig2 regulates terminal differentiation and maturation of peripheral olfactory sensory neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang YZ, Fan H, Ji Y, Reynolds K, Gu R, Gan Q, Yamagami T, Zhao T, Hamad S, Bizen N, Takebayashi H, Chen Y, Wu S, Pleasure D, Lam K, Zhou CJ
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Sciences 巻: - 号: 18 ページ: 3597-3609
  • DOI: 10.1007/s00018-019-03385-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Reciprocal connectivity between secondary auditory cortical field and amygdala in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukano H, Hou X, Horie M, Kitaura H, Nishio N, Hishida R, Takahashi K, Kakita A, Takebayashi H, Sugiyama S, Shibuki K
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 19610-19610
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56092-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of exons encoding carboxypeptidase domain of Nna1 results in Purkinje cell degeneration (pcd) phenotype (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhou Li、Hossain M. Ibrahim、Yamazaki Maya、Abe Manabu、Natsume Rie、Konno Kohtaro、Kageyama Shun、Komatsu Masaaki、Watanabe Masahiko、Sakimura Kenji、Takebayashi Hirohide
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 147 号: 4 ページ: 557-572
  • DOI: 10.1111/jnc.14591
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 発達期の中枢神経系におけるオリゴデンドロサイト－ニューロン間相互作用の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 備前典久、Anna Simankova、竹林浩秀
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] RNAヘリカーゼDdx20はオリゴデンドロサイト最終分化に必須である (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹林浩秀、Anna Simankova、備前典久、齊藤成、芝田晋介、大野伸彦、阿部学、崎村建司
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] dystonia musculorumマウスの運動失調に関わる神経回路異常の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 望、黒瀬 雅之、竹林 浩秀
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 白質生後発達に関わるミクログリアの組織学的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 目黒玲子、吉岡望、竹林浩秀
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Dissecting the Phenotype of Dystonia Musculorum Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirohide Takebayashi
  • 学会等名: The Uehara International Symposium 2021
  • 招待講演
• [学会発表] 新規Olig2結合因子は中枢神経系における神経前駆細胞とオリゴデンドロサイト前駆細胞の生存に必須である (2021)
  • 著者名/発表者名: 備前 典久、Bepari Asim、矢野 真人、周 麗、阿部 学、崎村 建司、小野 勝彦、竹林 浩秀
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] Analysis the role of a novel Olig2-binding protein in oligodendrocyte differentiation and myelination (2021)
  • 著者名/発表者名: Anna Simankova、Norihisa Bizen、 Nobuhiko Ohno、Manabu Abe、Kenji Sakimura、Hirohide Takebayashi
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] 神経発生学と病理学の境界領域 ― Olig転写因子の同定と解析 ― (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹林浩秀
  • 学会等名: 第17回 日本病理学会カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] 神経前駆細胞およびオリゴデンドロサイト前駆細胞の維持に関わる分子機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 備前典久、Anna Simankova, Asim Bepari, 周麗、阿部学、崎村建司、小野勝彦、竹林浩秀
  • 学会等名: 日本解剖学会第109回関東支部学術集会
• [学会発表] シュワン細胞発生におけるRNAヘリカーゼDdx20の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 益子洋樹、備前典久、竹林浩秀
  • 学会等名: 日本解剖学会第109回関東支部学術集会
• [学会発表] シュワン細胞の発達における RNAヘリカーゼ Ddx20の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 益子 洋樹、備前典久、竹林浩秀
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会
• [学会発表] Analysis on a novel Olig2-binding protein in oligodendrocyte differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Anna Simankova, Norihisa Bizen, Nobuhiko Ohno, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Hirohide Takebayashi
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] Olig2結合因子Obp2のオリゴデンドロサイト分化およびミエリン化における役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹林浩秀、シマンコワ アンナ、備前典久、大野伸彦、阿部学、﨑村健司
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会大会
• [学会発表] 運動ニューロンにおける新規Olig2結合因子Odp2欠損マウスの表現型解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 目黒雄大、備前典久、矢野真人、矢野佳芳、阿部学、﨑村健司、竹林浩秀
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会大会
• [学会発表] Dystonia musculorumマウスの運動異常に関する神経回路基盤の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉岡望、黒瀬雅之、山村健介、竹林浩秀
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] プルキンエ細胞特異的Nna1 cKOマウスは、細胞自律的なプルキンエ細胞変性を示した (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹林 浩秀、周 麗、イブラヒム ホサイン、阿部 学、夏目 里恵、今野 幸太郎、渡辺 雅彦、崎村 建司
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] シュワン細胞のジストニン異常は末梢神経障害を引き起こす (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀江 正男、吉岡 望、久住 聡、佐野 裕美、Ibrahim Hossain、飯田-渡辺 和泉、知見 聡美、阿部 学、崎村 建司、南部 篤、柴田 昌宏、竹林 浩秀
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] 遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーVI型モデルマウスにおける末梢神経系選択的なdystonin発現回復の治療効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 望、竹林 浩秀
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] Krabbe病モデルマウスでのオリゴデンドロサイトの分化・成熟異常を改善する試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 稲村 直子、郷 慎司、高瀬 弘嗣、浅井 清文、竹林 浩秀、松田 純子、榎戸 靖
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] ミエリン脂質代謝異常が惹起する先天性脳白質障害の病態解析及び治療法開発へのアプローチ (2019)
  • 著者名/発表者名: 榎戸 靖、郷 慎司、岸 宗一郎、高瀬 弘嗣、浅井 清文、竹林 浩秀、松田 純子
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] A novel spontaneous mouse mutant of the Eif2b5 gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mika Terumitsu-Tsujita, Hiroki Kitaura, Ikuo Miura, Yuji Kiyama, Fumiko Goto, Yoshiko Muraki, Shiho Ominato, Norikazu Hara, Anna Simankova, Norihisa Bizen, Kazuhiro Kashiwagi, Takuhiro Ito, Yasuko Toyoshima, Akiyoshi Kakita, Toshiya Manabe, Shigeharu Wakana, Hirohide Takebayashi, Hironaka Igarashi
  • 学会等名: 14th Biennial ISN satellite meeting on Myelin Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of a new animal model for hereditary sensory autonomic neuropathy VI by conditional deletion of dystonin (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirohide Takebayashi, Nozomu Yoshioka, Hiromi Sano, Satomi Chiken, Atsushi Nambu
  • 学会等名: 2019 ISN-ASN meeting
  • 国際学会
• [学会発表] dystonia musculorumマウスが示すジストニア様運動異常の神経基盤の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉岡望，黒瀬雅之，堀江正男，山村健介，竹林浩秀
  • 学会等名: 第４１回神経組織培養研究会
• [学会発表] Establishment and analysis of Eif2b5 mutant mice: a vanishing white matter disease model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirohide Takebayashi
  • 学会等名: 2019 International symposium on myelin in health and disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] カルボキシペプチターゼドメインをコードするエクソンを欠失するNna1ノックアウトマウスはプルキンエ細胞変性を引き起こす (2019)
  • 著者名/発表者名: 周麗、山崎真弥、阿部学、夏目里恵、今野幸太郎、渡辺雅彦、﨑村建司、竹林浩秀
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] 末梢神経系におけるdystonin遺伝子トラップによる遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー6型の新規モデル動物の確立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉岡望、竹林浩秀
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] ミクログリアの先天性髄鞘形成不全に対する反応の組織科学的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 目黒玲子、五十嵐恵介、吉岡望、竹林浩秀
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] マウスNna1遺伝子のcarboxypeptidaseドメインをコードするエクソンを欠失するとプルキ二エ細胞変性の表現型を示す (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹林浩秀、周麗、ホサイン MDイブラヒム、山崎真弥、阿部学、夏目理恵、今野幸太郎、渡辺雅彦、﨑村建司
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会大会
• [学会発表] Immunohistochemical analysis of the enhancement reaction of microglia in the white matter of the hypomyelinated mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikarashi K, Meguro R, Takebayashi H, Yoshioka N.
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] Establishment of a new animal model for hereditary sensory autonomic neuropathy VI by conditional deletion of dystonin in the peripheral nervous system. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka N, Takebayashi H.
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] オリゴデンドロサイトの分化と脳機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹林浩秀
  • 学会等名: 脳研夏期セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Motoneuron degeneration in the trigeminal motor nucleus and atrophy of the masseter muscle in Dystonia musculorum mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi H, Hossain MI, Horie M, Yoshioka N, Kurose M, Yamamura K.
  • 学会等名: FENS2018
• [学会発表] Neural and systemic pathogenesis of dystonia musculorum mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi H
  • 学会等名: 2018 Korea-Japan Joint Symposium on Neurodevelopment
  • 招待講演
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 脳機能形態学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/an2/index.html
• [備考] 新潟大学ニュース「遺伝性神経疾患における病態多様性のメカニズムを解明しました」
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2020/72907/
• [備考] 新潟大学医学部 NEWS&TOPICS「遺伝性神経疾患における病態多様性のメカニズムを解明しました」
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/contents/info/news_topics/130_index.html
• [備考] 新潟大学ニュース「中枢神経系のミエリン形成に必須の分子を発見」
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2021/91263/
• [備考] 新潟大学ニュース「中枢神経系における新たな細胞生存メカニズムを解明」
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2022/98917/
• [備考] 新潟大学医歯学総合研究科 脳機能形態学
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/an2/index.html
• [備考] 遺伝性神経疾患における病態多様性のメカニズムを解明 －神経症状と皮膚症状を合併する遺伝病の発症機序－
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/contents/info/news_topics/130_index.html
• [備考] 小児の神経難病に迫る：白質消失病の新たな病態モデルマウスを樹立
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/contents/info/news_topics/110_index.html
• [備考] 新潟大学大学院 医師学総合研究科 神経生物・解剖学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/an2/index.html
• [備考] 新潟大学プレスリリース