ミクログリアによる高次脳機能維持機構とその破綻

• 研究課題/領域番号: 18H02598
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48020:生理学関連
• 研究機関: 名古屋大学 (2020); 神戸大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 和氣 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90455220)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2018年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: ミクログリア / 血液脳関門 / シナプス / 学習 / 免疫

研究成果の概要

本研究ではミクログリアに着目し、そのシナプスや血管に対する生理機能から精神病態を解き明かすことを目的とした。本研究期間内にまず、生体イメージングを用いて、全身炎症に伴ってミクログリアが脳血管に遊走し、タイトジャンクション関連因子や貪食因子などの発現を変化させることで、時期特異的に血液脳関門の透過性に寄与することを明らかにした。さらにミクログリアが高次脳機能過程（運動学習）において、その突起動態を制御することでシナプスに対する作用を変化させることを明らかにした。またこれらのシナプス修飾機構は感覚野において、感覚入力依存性があることを基に異種感覚の可塑性に対するミクログリアの役割を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果によって、ミクログリアを標的とした中枢神経系疾患に対する新たな創薬の可能性を創出することができた。さらにミクログリアによるシナプス可塑性を制御することで、中枢神経系疾患の回復期に介入する可能性も考えられる。さらに異種感覚の可塑性のミクログリアによる制御の解明は学術的にも非常に意義深い。

研究成果

• [国際共同研究] マウントサイナイ大学(米国)
• [国際共同研究] UNSW(オーストラリア)
• [国際共同研究] UNSW(オーストラリア)
• [雑誌論文] Pain induces stable, active microcircuits in the somatosensory cortex that provide a new therapeutic target. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Kato D, Nomura Y, Obata N, Quan X, Morinaga A, Yano H, Guo Z, Aoyama Y, Tachibana Y, Moorhouse AJ, Matoba O, Takiguchi T, Mizobuchi S and Wake H
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 7 号: 12 ページ: 8261-8261
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd8261
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Myelin plasticity modulates neural circuitry required for learning and behavior. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato D, Wake H
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: - ページ: 11-16
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.12.005
  • NAID: 120007185093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal Immune activation induces sustained changes in fetal microglia motility (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K, Kato D, Ikegami A, Hashimoto A, Sugio S, Guo Z, Shibushita M, Tatematsu T, Haruwaka K, Moorhouse AJ, Yamada H, Wake H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 21378-21378
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78294-2
  • NAID: 120006954848
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Negative feedback control of neuronal activity by microglia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Badimon A, Strasburger HJ, Ayata P, Chen X, Nair A, Ikegami A, Hwang P, Chan AT, Graves SM, Uweru JO, Ledderose C, Kutlu MG, Wheeler MA, Kahan A, Ishikawa M, Wang YC, Loh YE, Jiang JX, Surmeier DJ, Robson SC, Junger WG, Sebra R, Calipari ES, Kenny PJ, Eyo UB, Colonna M, Quintana FJ, Wake H, Gradinaru V, Schaefer A.
  • 雑誌名: Nature 巻: 586 号: 7829 ページ: 417-423
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2777-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transient microglial absence assists postmigratory cortical neurons in proper differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hattori, Yu Naito, Yoji Tsugawa, Shigenori Nonaka, Hiroaki Wake, Takashi Nagasawa, Takaki Miyata
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1631-1631
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15409-3
  • NAID: 120006841707
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] YAP1 mediates survival of ALK-rearranged lung cancer cells treated with alectinib via pro-apoptotic protein regulation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Takahiro、Ozasa Hiroaki、Aoki Wataru、Aburaya Shunsuke、Yamamoto Funazo Tomoko、Furugaki Koh、Yoshimura Yasushi、Yamazoe Masatoshi、Ajimizu Hitomi、Yasuda Yuto、Nomizo Takashi、Yoshida Hironori、Sakamori Yuichi、Wake Hiroaki、Ueda Mitsuyoshi、Kim Young Hak、Hirai Toyohiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 19-19
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13771-5
  • NAID: 120006782216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physiological Implications of Microglia-Synapse Interactions (2019)
  • 著者名/発表者名: Wake Hiroaki、Horiuchi Hiroshi、Kato Daisuke、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2034 ページ: 69-80
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9658-2_6
  • ISBN: 9781493996575, 9781493996582
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Vivo Two-Photon Imaging of Microglial Synapse Contacts (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Daisuke、Ikegami Ako、Horiuchi Hiroshi、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2034 ページ: 281-286
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9658-2_20
  • ISBN: 9781493996575, 9781493996582
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral splint ameliorates tic symptoms in patients with tourette syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami Jumpei、Tachibana Yoshihisa、Akiyama Shigehisa、Kato Takafumi、Taniguchi Aya、Nakajima Yoshiaki、Shimoda Mao、Wake Hiroaki、Kano Yukiko、Takada Masahiko、Nambu Atsushi、Yoshida Atsushi
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 号: 10 ページ: 1577-1578
  • DOI: 10.1002/mds.27819
  • NAID: 120006799316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Motor learning requires myelination to reduce asynchrony and spontaneity in neural activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Daisuke、Wake Hiroaki、Lee Philip R.、Tachibana Yoshihisa、Ono Riho、Sugio Shouta、Tsuji Yukio、Tanaka Yasuyo H.、Tanaka Yasuhiro R.、Masamizu Yoshito、Hira Riichiro、Moorhouse Andrew J.、Tamamaki Nobuaki、Ikenaka Kazuhiro、Matsukawa Noriyuki、Fields R. Douglas、Nabekura Junichi、Matsuzaki Masanori
  • 雑誌名: Glia 巻: 68 号: 1 ページ: 193-210
  • DOI: 10.1002/glia.23713
  • NAID: 120006775953
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activity-Dependent Myelination (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Daisuke、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 1190 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1007/978-981-32-9636-7_4
  • ISBN: 9789813296350, 9789813296367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual microglia effects on blood brain barrier permeability induced by systemic inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruwaka Koichiro、Ikegami Ako、Tachibana Yoshihisa、Ohno Nobuhiko、Konishi Hiroyuki、Hashimoto Akari、Matsumoto Mami、Kato Daisuke、Ono Riho、Kiyama Hiroshi、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 5816-5816
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13812-z
  • NAID: 120006786954
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microglia Enhance Synapse Activity to Promote Local Network Synchronization (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Akiyoshi, Hiroaki Wake, Daisuke Kato, Hiroshi Horiuchi, Riho Ono, Ako Ikegami, Koichiro Haruwaka, Toshiaki Omori, Yoshihisa Tachibana, Andrew Moorhouse, Junichi Nabekura
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 5 号: 5 ページ: 0088-18
  • DOI: 10.1523/eneuro.0088-18.2018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 3D stimulation and imaging-based functional optical microscopy (SIFOM) of biological cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Xiangyu Quan, Manoj Kumar, Osamu Matoba, Yasuhiro Awatsuji, Yoshio Hayasaki, Satoshi Hasegawa, and Hiroki Wake
  • 雑誌名: Optics Letters 巻: 43 号: 21 ページ: 5447-5450
  • DOI: 10.1364/ol.43.005447
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of myelin structure and conduction velocity by perinodal astrocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Dutta D, Woo DH, Lee PR, Pajevic S, Bukalo O, Huffman WC, Wake H, Basser PJ, Sheikhbahaei S, Lazarevic V, Smith JC & Fields RD.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: Nov 13;115(46) ページ: 11832-11837
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microglia mediate non-cell-autonomous cell death of retinal ganglion cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda A, Shinozaki Y, Kashiwagi K, Ohno N, Eto K, Wake H, Nabekura J, Koizumi S.
  • 雑誌名: Glia 巻: 66 号: 11 ページ: 2366-2384
  • DOI: 10.1002/glia.23475
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cortical astrocytes prime the induction of spine plasticity and mirror image pain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Eto K, Kim SK, Wake H, Takeda I, Horiuchi H, Moorhouse AJ, Ishibashi H, Nabekura J.
  • 雑誌名: Pain 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1592-1606
  • DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001248
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Activity-dependent functions of non-electrical glial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Daisuke、Eto Kei、Nabekura Junichi、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 457-464
  • DOI: 10.1093/jb/mvy023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Illuminate the physiological and pathological function of microglia (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Wake
  • 学会等名: JSPS-NIH forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脳免疫細胞ミクログリアの生理機能と病態への寄与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 和氣弘明
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] ミクログリアによる微小脳環境の創造的破壊 (2020)
  • 著者名/発表者名: 和氣弘明
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] 神経細胞の計測・操作一体型顕微鏡の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 和氣弘明
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] グリア細胞の生体内での挙動について (2020)
  • 著者名/発表者名: 和氣弘明
  • 学会等名: 日本臨床視覚生理学会
  • 招待講演
• [学会発表] 疼痛制御における大脳皮質第一次体性感覚野の神経細胞活動変化とN型カルシウムイオンチャネルの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田卓也, 野村有紀, 小幡典彦, 橘吉寿, 和氣弘明, 溝渕知司
  • 学会等名: 第67回日本麻酔科学会
• [学会発表] 解き明かされる環境依存的可変型ミクログリアの生理機能 (2020)
  • 著者名/発表者名: 和氣弘明
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会大会
• [学会発表] Effects of N-type calcium ion channel function on the neuronal activities of the primary somatosensory cortex in inflammatory pain model (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Nomura Y, Tachibana Y, Obata N, Wake H, Mizobuchi S
  • 学会等名: European Society of Anesthesiologist Annual Meeting 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Functional connectivity of neural circuitry necessary for pain behavior elucidated using a holographic system (2020)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kato, Takuya Okada and Hiroaki Wake
  • 学会等名: 第126回 日本解剖学会総会・全国学術集会／ 第98回 日本生理学会大会 合同大会
• [学会発表] Microglia ‘strip’ inhibitory synapse to promote cross-modal plasticity (2020)
  • 著者名/発表者名: Akari Hashimoto, Nanami Kawamura, Etsuko Tarusawa, Daisuke Kato, Koichiro Haruwaka, Ako Ikegami, Andrew J Moorhouse, Takeshi Yagi, Hiroaki Wake
  • 学会等名: 2020 Cold Spring Harbor meeting: Glia in Health & Disease
  • 国際学会