概日リズム制御系の機能発生学

• 研究課題/領域番号: 18H02600
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48020:生理学関連
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 八木田 和弘 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90324920)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 概日リズム / 体内時計 / 発生学 / 細胞分化 / 母子同調 / 機能発生学 / 体節形成 / 分節時計 / 発生

研究成果の概要

これまで我々は、概日時計が細胞分化と共役することを発見し、概日時計の発生に新たな概念を提供した（Yagita et al, PNAS, 2010; Umemura et al, PNAS, 2014)。さらに、概日時計と細胞分化の共役関係の生理的意義を明らかにするため、マウスの個体発生過程とES細胞のin vitro分化過程を対比させながら分子メカニズムの解明を進めたところ、概日時計の発生に伴う成立は、必須の時計タンパク質であるCLOCKの転写後メカニズムなどにより厳密に概日時計発生のタイミングがコントロールされている可能性を見出した(Umemura et al, PNAS, 2017)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、都市機能の２４時間化（２４時間社会）のみならず、急速なIoT化や超少子高齢化（２０２５年問題）など、社会構造の大きな変化に直面している。本研究開発課題である概日リズム障害による複合的脳病態は、単に交替制勤務者の健康問題のみならず、トラックやバス等の事故、病院・警察・消防などの社会インフラ維持などとも関連する。これらの諸課題は近未来の社会が直面するリアルな問題である。本研究課題では、日常生活に起因する健康課題として非常に社会的な要請が高まっている概日リズム障害の病態解明に必須である、概日リズムの成立原理とそのメカニズムの解明を進めた。

研究成果

• [国際共同研究] テキサス大学(米国)
• [雑誌論文] Effects of constant light exposure on allergic and irritant contact dermatitis in mice reared under constant light conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: 2.Mizutani H, Tamagawa-Mineoka R, Yasuike R, Minami Y, Yagita K, Katoh N.
  • 雑誌名: Experimental Dermatol 巻: in press 号: 5 ページ: 739-744
  • DOI: 10.1111/exd.14308
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circadian regulation of chemotherapy-induced peripheral neuropathic pain and the underlying transcriptomic landscape (2020)
  • 著者名/発表者名: Kim Hee Kee、Lee Sun-Yeul、Koike Nobuya、Kim Eunju、Wirianto Marvin、Burish Mark J.、Yagita Kazuhiro、Lee Hyun Kyoung、Chen Zheng、Chung Jin Mo、Abdi Salahadin、Yoo Seung-Hee
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 13844-13844
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70757-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circadian clock and cancer: From a viewpoint of cellular differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Yoshiki, Umemura Yasuhiro, Yagita Kazuhiro
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: － 号: 6 ページ: 518-524
  • DOI: 10.1111/iju.14231
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of the Circadian Core Machinery in Mammals (2020)
  • 著者名/発表者名: Umemura Yasuhiro, Yagita Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal of Molecular Biology 巻: － 号: 12 ページ: 3611-3617
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2019.11.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic circadian misalignment accelerates immune senescence and abbreviates lifespan in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Inokawa Hitoshi, Umemura Yasuhiro, Shimba Akihiro, Kawakami Eiryo, Koike Nobuya, Tsuchiya Yoshiki, Ohashi Munehiro, Minami Yoichi, Cui Guangwei, Asahi Takuma, Ono Ryutaro, Sasawaki Yuh, Konishi Eiichi, Yoo Seung-Hee, Chen Zheng, Teramukai Satoshi, Ikuta Koichi, Yagita Kazuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 2569-2569
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59541-y
  • NAID: 120006799241
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Incremental Growth Lines in Mouse Molar Dentin Represent 8-hr Ultradian Rhythm (2019)
  • 著者名/発表者名: Ono Ryutaro, Koike Nobuya, Inokawa Hitoshi, Tsuchiya Yoshiki, Umemura Yasuhiro, Yamamoto Toshiro, Kanamura Narisato, Yagita Kazuhiro
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 52 号: 6 ページ: 93-99
  • DOI: 10.1267/ahc.19017
  • NAID: 130007776198
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 年月日: 2019-12-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced metastatic growth after local tumor resection in the presence of synchronous metastasis in a mouse allograft model of neuroblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Tsuchiya Y, Koike N, Umemura Y, Inokawa H, Togashi Y, Maniwa J, Higashi M, Fumino S, Tajiri T, Yagita K
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 35 号: 12 ページ: 1403-1411
  • DOI: 10.1007/s00383-019-04568-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Circadian Molecular Oscillation Development Using Induced Pluripotent Stem Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Umemura Y, Maki I, Tsuchiya Y, Koike N, Yagita K
  • 雑誌名: J Biol Rhythms 巻: 34 号: 5 ページ: 525-532
  • DOI: 10.1177/0748730419865436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] REV-ERBα and REV-ERBβ function as key factors regulating Mammalian Circadian Output (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Ryosuke、Tsuchiya Yoshiki、Koike Nobuya、Umemura Yasuhiro、Inokawa Hitoshi、Ono Ryutaro、Inoue Maho、Sasawaki Yuh、Grieten Tess、Okubo Naoki、Ikoma Kazuya、Fujiwara Hiroyoshi、Kubo Toshikazu、Yagita Kazuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 10171-10171
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46656-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-coding cis-element of Period2 is essential for maintaining organismal circadian behaviour and body temperature rhythmicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Doi Masao、Shimatani Hiroyuki、Atobe Yuta、Murai Iori、Hayashi Hida、Takahashi Yukari、Fustin Jean-Michel、Yamaguchi Yoshiaki、Kiyonari Hiroshi、Koike Nobuya、Yagita Kazuhiro、Lee Choogon、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Okamura Hitoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 2563-2563
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10532-2
  • NAID: 120006644061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell-based screen identifies a new potent and highly selective CK2 inhibitor for modulation of circadian rhythms and cancer cell growth. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshima T, Niwa Y, Kuwata K, Srivastava A, Hyoda T, Tsuchiya Y, Kumagai M, Tsuyuguchi M, Tamaru T, Sugiyama A, Ono N, Zolboot N, Aikawa Y, Oishi S, Nonami A, Arai F, Hagihara S, Yamaguchi J, Tama F, Kunisaki Y, Yagita K, Ikeda M, Kinoshita T, Kay SA, Itami K, Hirota T.
  • 雑誌名: Science Advance 巻: 23 号: 1 ページ: 9060-9060
  • DOI: 10.1126/sciadv.aau9060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 概論：リアルワールドと向き合う体内時計・概日リズム研究の未来 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 雑誌名: 実験医学 （実験医学「特集：時間生物学からサーカディアン・メディシンへ」の企画を担当） 巻: 37 ページ: 352-357
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] リバーストランスレーショナル研究としてのマウスコホート (2019)
  • 著者名/発表者名: 井之川仁, 梅村康浩, 八木田和弘
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 37 ページ: 372-378
• [雑誌論文] Identification of circadian clock modulators from existing drugs (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Katherine Tamai, Yusuke Nakane, Wataru Ota, Akane Kobayashi, Masateru Ishiguro, Naoya Kadofusa, Keisuke Ikegami, Kazuhiro Yagita, Yasufumi Shigeyoshi, Masaki Sudo, Taeko Nishiwaki-Ohkawa, Ayato Sato, & Takashi Yoshimura
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: - 号: 5
  • DOI: 10.15252/emmm.201708724
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Circadian Clock-mediated Transition of Physiological State in Developmental and Ageing Process in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Yagita K
  • 学会等名: Biannual Meeting of Society for Research on Biological Rhythm 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Circadian clock-mediated state dynamics in developmental and ageing processes in mammals (2020)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第４３回日本分子生物学 ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] マウスコホートモデルのディープフェノタイプ研究：概日リズム撹乱による状態遷移 (2020)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第９３回日本生化学会大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 概日リズム撹乱がもたらす病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第５４回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 子どもの体内時計と生活リズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第４０回京都保育問題研究会（京都）
  • 招待講演
• [学会発表] Developmental Program and Environmental Reprogram of Mammalian Circadian Regulation System (2019)
  • 著者名/発表者名: Yagita Kazuhiro
  • 学会等名: European Biological Rhythms Society Congress 2019 (Lyon)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 体内時計はいつ形成されるか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第７回新胎児学研究会（高松）
  • 招待講演
• [学会発表] 概日リズムと老化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第３４回老化促進モデルマウス(SAM)学会学術集会（高松）
  • 招待講演
• [学会発表] 長期にわたる概日リズム撹乱による免疫恒常性破綻 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第４４回日本睡眠学会学術集会（名古屋）
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類細胞の概日制御系成立プログラム (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 細胞自在操作のための分子科学技術の開発拠点形成２０１８年度成果報告会（京田辺）
  • 招待講演
• [学会発表] Developmental Program and Environmental Reprogramming of the Mammalian Circadian System. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yagita K.
  • 学会等名: Advance in Sleep and Circadian Science （Clearwater Beach Florida）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Developmental Program and Environmental Reprogramming of the Mammalian Circadian System. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yagita K.
  • 学会等名: Biochemistry & Molecular Biology Seminar Series: UT medical Science Center at Houston （Houston）
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation and mis-regulation of cellular differentiation-coupled circadian clock functionality in mammals. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagita K.
  • 学会等名: Matrix Biology Europe 2018 （Manchester）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Plasticity of Mammalian Circadian Clock: from cellular to organismal levels. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagita K.
  • 学会等名: Sapporo Symposium on Biological Rhythm in 2018 （Sapporo）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Circadian Clock and ES cell System: Differentiation, Development and Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagita K.
  • 学会等名: Manchester Regenerative Medicine Network Seminar 2018 （Manchester）
  • 招待講演
• [学会発表] 概日リズムと生涯健康医学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第46回臨床神経病理懇話会・第18回日本神経病理学会近畿地方会 （京都）
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類における概日時間秩序の創出機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八木田和弘
  • 学会等名: 第２５回日本時間生物学会学術大会 （長崎）
  • 招待講演
• [産業財産権] 認知症の発症の兆候の検出を補助するための検出補助方法、検出補助装置、検出補助プログラムおよび検出補助システム (2020)
  • 発明者名: 八木田和弘
  • 権利者名: 八木田和弘
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-008252
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] 被検者の概日リズムの質を解析するための解析装置、解析方法、及び解析プログラム (2020)
  • 発明者名: 八木田和弘、小池宣也、笹脇ゆふ
  • 権利者名: 八木田和弘、小池宣也、笹脇ゆふ
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-001351
  • 出願年月日: 2020