哺乳類心筋細胞における増殖制御機構の解明と新規心筋再生治療開発のための基盤構築

• 研究課題/領域番号: 18H02603
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤尾 慈 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (20359839)
• 研究分担者: 尾花 理徳 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (50745883) ; 前田 真貴子 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (70461168) ; 中山 博之 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (40581062)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 心筋細胞増殖 / 心筋再生 / 心筋組織修復 / 心筋炎 / 心不全 / 再生治療 / 治療標的

研究成果の概要

本研究では、内因性の心筋細胞を増殖させることによる新たな心筋再生治療を確立するため、成体(Adult)哺乳類の心筋細胞に増殖を誘導するシグナルを探索した。その結果、従来、臓器の大きさの決定に重要な役割を演じていると考えられているYAPが、病的条件下における心筋組織修復で心筋細胞の増殖を促すことを見出した。また、化合物ライブラリーを用いた網羅的解析から、心筋細胞の増殖を促進する5つのシグナル伝達系を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

哺乳類の心筋細胞は、生直後に増殖能を著しく失うことから、成体の心臓は再生能が低い臓器である。そのため、様々な循環器疾患により心筋細胞死が誘発されても、多くの場合心筋細胞は増殖するにいたらず、心筋細胞数が減少し、その結果、心不全が発症する。本研究の成果は、内因性の心筋細胞を増殖させる技術の開発につながる可能性がある。その技術を使うことで、循環器疾患によって減少した心筋細胞を、内因性の心筋細胞を増殖させることにより回復させることができるようになり、心不全の発症を抑制できるかもしれない。

研究成果

• [雑誌論文] Title: Gene Transfer by Pyro-Drive Jet Injector is a Novel Therapeutic Approach for Muscle Diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakae Takafumi、Obana Masanori、Maeda Takahiro、Ikeda Akari、Miyazaki Hiroshi、Tanaka Shota、Maeda Makiko、Yamashita Kunihiko、Terai Kazuhiro、Obika Satoshi、Fujio Yasushi
  • 雑誌名: Gene 巻: in press ページ: 145664-145664
  • DOI: 10.1016/j.gene.2021.145664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adenovirus Vector?Induced IL-6 Promotes Leaky Adenoviral Gene Expression, Leading to Acute Hepatotoxicity (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Kahori、Sakurai Fuminori、Iizuka Shunsuke、Ono Ryosuke、Tsukamoto Tomohito、Nishimae Fumitaka、Nakamura Shin-ichiro、Nishinaka Toru、Terada Tomoyuki、Fujio Yasushi、Mizuguchi Hiroyuki
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 206 号: 2 ページ: 410-421
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2000830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription factor old astrocyte specifically induced substance is a novel regulator of kidney fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Ayaha、Morioki Hitomi、Nakae Takafumi、Miyake Yoshiaki、Harada Takeo、Noda Shunsuke、Mitsuoka Sayuri、Matsumoto Kotaro、Tomimatsu Masashi、Kanemoto Soshi、Tanaka Shota、Maeda Makiko、Conway Simon J.、Imaizumi Kazunori、Fujio Yasushi、Obana Masanori
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 号: 2
  • DOI: 10.1096/fj.202001820r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] β2‐adrenergic stimulation induces interleukin‐6 by increasing Arid5a, a stabilizer of mRNA, through cAMP/PKA/CREB pathway in cardiac fibroblasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Shota、Imaeda Atsuki、Matsumoto Kotaro、Maeda Makiko、Obana Masanori、Fujio Yasushi
  • 雑誌名: Pharmacology Research & Perspectives 巻: 8 号: 2
  • DOI: 10.1002/prp2.590
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] QT/QTc study shows that a novel 5-HT4 receptor partial agonist minesapride has no effect on QT prolongation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamatani, T., Noda, N., Takagaki, T., Yodo, Y., Kakuyama, H., Kaji, Y., Fujio, Y.
  • 雑誌名: Clin. Pharmacol. Drug Develop 巻: in press 号: 8 ページ: 938-951
  • DOI: 10.1002/cpdd.778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progesterone receptor membrane component 1 leads to erlotinib resistance, initiating crosstalk of Wnt/β-catenin and NF-κB pathways, in lung adenocarcinoma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin Y, Higashisaka K, Shintani T, Maki A, Hanamuro S, Haga Y, Maeda S, Tsujino H, Nagano K, Fujio Y, Tsutsumi Y
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 4748-4748
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61727-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Old-Age Onset Progressive Cardiac Contractile Dysfunction in a Patient with Polycystic Kidney Disease Harboring a <i>PKD1</i> Frameshift Mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Suwa Yoshinobu、Higo Shuichiro、Nakamoto Kei、Sera Fusako、Kunimatsu Suzuka、Masumura Yuki、Kanzaki Machiko、Mizote Isamu、Mizuno Hiroya、Fujio Yasushi、Hikoso Shungo、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 60 号: 1 ページ: 220-225
  • DOI: 10.1536/ihj.18-184
  • NAID: 130007557187
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2019-01-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CalcR-PKA-Yap1 Axis Is Critical for Maintaining Quiescence in Muscle Stem Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang L, Noguchi YT, Nakayama H, Kaji T, Tsujikawa K, Ikemoto-Uezumi M, Uezumi A, Okada Y, Doi T, Watanabe S, Braun T, Fujio Y, Fukada SI.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 19 号: 8 ページ: 2154-63
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Blockade of NKG2D/NKG2D ligand interaction attenuated cardiac remodeling after myocardial infarction (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, K., Obana, M., Kobayashi, A., Miyagawa, S., Maeda, M., Sakata, Y., Nakayama, H., Sawa, Y., Fujio, Y.
  • 雑誌名: Cardiovasc. Res. 巻: 115 号: 4 ページ: 765-775
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myofibroblast β2 adrenergic signaling amplifies cardiac hypertrophy in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Imaeda A, Tanaka S, Tonegawa K, Fuchigami S, Obana M, Maeda M, Kihara M, Kiyonari H, Conway SJ, Fujio Y, Nakayama H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 510 号: 1 ページ: 149-155
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Robo4-TRAF7 complex suppresses endothelial hyperpermeability in inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirakura Keisuke、Ishiba Ryosuke、Kashio Taito、Funatsu Risa、Tanaka Toru、Fukada So-ichiro、Ishimoto Kenji、Hino Nobumasa、Kondoh Masuo、Ago Yukio、Fujio Yasushi、Yano Kiichiro、Doi Takefumi、Aird William C.、Okada Yoshiaki
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 132 ページ: 220228-220228
  • DOI: 10.1242/jcs.220228
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Caveolae-specific CaMKII signaling in the regulation of voltage-dependent calcium channel and cardiac hypertrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Fujio, Y., Nakayama, H.
  • 雑誌名: Front. Physiol. 巻: 9 ページ: 1081-1081
  • DOI: 10.3389/fphys.2018.01081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit C is associated with acquired resistance to erlotinib in non-small cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintani, T., Higashisaka, K., Maeda, M., Hamada, M., Tsuji, R., Kurihara, K., Kashiwagi, Y., Sato, A., Obana, M., Yamamoto, A., Kawasaki, K., Lin, Y., Kijima, T., Kinehara, Y., Miwa, Y., Maeda, S., Morii, E., Kumanogoh, A., Tsutsumi, Y., Nagatomo, I., Fujio, Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 101 ページ: 37520-37533
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Activation of YAP is essential for the myocardial recovery from myocarditis (2021)
  • 著者名/発表者名: 福山尚希、亀谷祐介、和田祐理子、鈴木翔大、梅田綾香、前田真貴子、田中翔大、尾花理徳、藤尾 慈
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] Cardioprotective roles of novel cell death inhibitor, defender against cell death 1 (Dad1) (2021)
  • 著者名/発表者名: 森 翔太、田中翔大、前田真貴子、尾花理徳、藤尾 慈
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] CXCL10 is an anti-angiogenic factor downstream of p53 in cardiomyocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐竜太、冨松聖史、前田真貴子、田中翔大、尾花理徳、藤尾 慈
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] Molecular mechanisms of myocardial reverse remodeling after myocarditis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Fujio
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Science 2020 Scientific Sessions
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Adult murine cardiomyocytes exhibit reparative/regenerative activities in the healing process of myocarditis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujio, Y., Miyawaki, A., Matsumoto, K., Tanaka, S., Maeda, M., Obana, M.
  • 学会等名: 4th Annual 2020 International Hawaii Cardiovascular Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞死が惹起する心筋炎症と組織修復：新たな心不全治療を目指して (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤尾 慈、宮脇昭光、尾花理徳、松本浩太朗、前田真貴子
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類心筋細胞の細胞周期活性誘導化合物のスクリーニング系の構築 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松井 理紗、福山 尚希、亀谷 祐介、和田 祐理子、松本 浩太朗、前田 真貴子、尾花 理徳、藤尾 慈
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 転写因子OASISの阻害は腎線維化を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本彩葉、尾花理徳、中江崇文、三宅芳明、光岡小百合、前田真貴子、今泉和則、松本浩太朗、藤尾慈
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 心線維芽細胞β2アドレナリン受容体シグナルはパラクラインを介して心臓の肥大を惹起する (2020)
  • 著者名/発表者名: 今枝 厚貴、田中 翔大、松本 浩太朗、前田 真貴子、尾花 理徳、藤尾 慈
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 炎症抑制脂質分子Maresin １は新生児ラット培養心筋細胞において生理的肥大を惹起する (2020)
  • 著者名/発表者名: 小林亜里沙、トリワヒュニ、五十嵐竜太、冨松聖史、松本浩太朗、前田真貴子、尾花理徳、藤尾慈
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] Dad1は細胞接着の障害によって誘導される心筋細胞死を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 翔太, 木村 瑠美, 渕上 翔太, 松本 浩太朗, 前田 真貴子, 尾花 理徳, 藤尾 慈
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] アドレナリンβ2受容体刺激はｃＡＭＰ/PKA/CREB経路を介したArid5a発現誘導によりIL-6の産生を亢進させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中翔大、今枝厚貴、松本浩太朗、前田真貴子、尾花理徳、藤尾慈
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] Runx2発現ミエロイド細胞は梗塞後心筋リモデリングを抑制する新規心保護サブセットである (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本浩太朗、芦塚萌、熊谷渉平、奥崎大介、尾花理徳、前田真貴子、中山博之、藤尾 慈
  • 学会等名: 日本薬理学会92回年会
• [学会発表] ポドサイトにおけるOASISの発現抑制は糖尿病による腎機能の悪化を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 4.三宅芳明、尾花威徳、山本彩葉、野田竣介、金本聡自、前田真貴子、淺沼克彦、今泉和則、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 日本薬理学会92回年会
• [学会発表] 成体マウスにおける単核心筋細胞の特性解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中安佑介、松井理紗、福山尚希、亀谷祐介、和田祐理子、尾花理徳、前田真貴子、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 日本薬理学会92回年会
• [学会発表] CGRRF1の過剰発現は培養心筋細胞の肥大を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 木下真希、尾花理徳、前田真貴子、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 日本薬理学会92回年会
• [学会発表] Blockade of NKG2D / NKG2D ligands interaction as a novel therapeutic strategy against heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto. K., Obana. M., Maeda. M., Nakayama. H.,Fujio. Y.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic And Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacogenomics-Based Prediction of Warfarin Maintenance Dose Overrides Racial Differences (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasano, M.,Maeda, M.,Ohno, M.,Fukuda, Y.,Yokoyama, J.,Maeda, S.,Miyagawa, S.,Sawa, Y.,Fujio,Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Blockade of NKG2D / NKG2D Ligand Interaction Attenuated Post-Infarct Myocardial Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, K., Obana, M., Kobayashi, A.,Kihara, M.,Shioi, G., Miyagawa, S., Maeda, M.,Sakata,Y., Nakayama, H., Sawa, Y.,Fujio, Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [備考] 大阪大学大学院薬学研究科・薬学部
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/
• [備考] 臨床薬効解析学分野
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b014/