脳リンパ流の生理とその破綻による高次脳機能低下メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18H02606
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 安井 正人 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90246637)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: アクアポリン / 脳リンパ排泄 / 非線形光学 / アルツハイマー病 / 脳のリンパ流 / アクアポリン 脳リンパ液 アルツハイマー病 / 脳リンパ流 / 脳浮腫 / グリア

研究成果の概要

脳にはリンパ流が存在しないと考えられていたが、最近、グリア細胞、特にアクアポリン４（AQP4）がその役割を担っている可能性が示された。そこで、我々が独自に開発した非線形光学顕微鏡を用いて、水分子そのものをライブで観測することで、脳組織の水動態を可視化することに成功した。
一方、脳のリンパ排泄の異常は、アミロイドβ（Aβ）の異常蓄積にも繋がり、アルツハイマー病との関与も疑われる。アルツハイマー病マウスモデルとAQP4欠損マウスを掛け合わす事で、マウスが早期に著明な異常行動を示すことを発見した。これらの成果はアルツハイマー病に対する新たな早期診断・治療法の開発に繋がることが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、AQP4の発現や機能を維持することで、アルツハイマー病の進行を遅らせ、更には改善を図るというこれまでとは全く異なる治療戦略の創出を促す可能性がある。また、脳のリンパ排泄機構を直接可視化する技術の向上をもたらすと考えられ、将来的な特異的な造影技術の開発と相まって、様々な脳疾患の診断法の発展、中枢神経に作用する薬物の動態の可視化及び制御に関する革新的な技術開発につながると期待される。脳のリンパ排泄機構の理解は脳アミロイド血管症やその他の神経変性疾患の理解にもつながり、認知症にとどまらず今後益々高齢化が進む我が国の社会的負担を大幅に軽減するとともに国民の福祉の向上にも大きく寄与する。

研究成果

• [雑誌論文] Monitoring the morphological evolution of giant vesicles by azo dye-based sum-frequency generation (SFG) microscopy (2020)
  • 著者名/発表者名: Momotake Atsuya、Mizuguchi Takaha、Hishida Mafumi、Yamamoto Yasuhiko、Yasui Masato、Nuriya Mutsuo
  • 雑誌名: Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 巻: 186 ページ: 110716-110716
  • DOI: 10.1016/j.colsurfb.2019.110716
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of AQP4 in the Central Nervous System. (2020)
  • 著者名/発表者名: Vandebroek AA, Yasui M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 26;21(5) 号: 5 ページ: 1603-1603
  • DOI: 10.3390/ijms21051603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of increased daily water intake and hydration on health in Japanese adults. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Watanabe H, Tanaka A, Yasui M, Nishihira J, Murayama N.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 23;12(4) 号: 4 ページ: 1191-1191
  • DOI: 10.3390/nu12041191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Behavioral and electrophysiological evidence for a neuroprotective role of aquaporin-4 in the 5xFAD transgenic mice model (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Ikegawa N, Yoshida K, Muramatsu K, Hattori S, Kawai K, Murakami M, Tanaka T, Goda W, Goto Zm, Yamamoto T, Hashimoto T, Yamada K, Shibata T, Misawa H, Mimura M, Tanaka KF, Miyakawa T, Iwatsubo T, Hata J, Niikura T, Yasui M
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 67-67
  • DOI: 10.1186/s40478-020-00936-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sleep stage detection using only heart rate. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitsukura Y, Fukunaga K, Yasui M, Mimura M.
  • 雑誌名: Health Informatics J 巻: 26(1) 号: 1 ページ: 376-387
  • DOI: 10.1177/1460458219827349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sleep Stage Estimation from Bed Leg Ballistocardiogram Sensors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitsukura Y, Fukunaga K, Yasui M, Mimura M.
  • 雑誌名: Sensors (Basel) 巻: 5;20(19) 号: 19 ページ: 5688-5688
  • DOI: 10.3390/s20195688
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of aquaporin-3 in macrophages by a monoclonal antibody as potential therapy for liver injury. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hara-Chikuma M, Tanaka M, Verkman A.S, Yasui M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9;11(1) 号: 1 ページ: 5666-5666
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19491-5
  • NAID: 130007811921
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of compounds in red wine that effectively upregulate aquaporin-3 as a potential mechanism of enhancement of skin moisturizing. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Tsuchiya T, Hara-Chikuma M, Yasui M, Fukui Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys 巻: Rep. 23;24: ページ: 100864-100864
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100864
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adrenergic receptor antagonism induces neuroprotection and facilitates recovery from acute ischemic stroke (2019)
  • 著者名/発表者名: Monai Hiromu、Wang Xiaowen、Yahagi Kazuko、Lou Nanhong、Mestre Humberto、Xu Qiwu、Abe Yoichiro、Yasui Masato、Iwai Youichi、Nedergaard Maiken、Hirase Hajime
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 22 ページ: 11010-11019
  • DOI: 10.1073/pnas.1817347116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aquaporin 4 Suppresses Neural Hyperactivity and Synaptic Fatigue and Fine-Tunes Neurotransmission to Regulate Visual Function in the Mouse Retina (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozawa Yoko、Toda Eriko、Kawashima Hirohiko、Homma Kohei、Osada Hideto、Nagai Norihiro、Abe Yoichiro、Yasui Masato、Tsubota Kazuo
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 56 号: 12 ページ: 8124-8135
  • DOI: 10.1007/s12035-019-01661-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of Intra/Extracellular Water States Probed by Ultrabroadband Multiplex Coherent Anti-Stokes Raman Scattering (CARS) Spectroscopic Imaging. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nuriya M, Yoneyama H, Takahashi K, Leproux P, Coudrc V, Yasui M, Kano H.
  • 雑誌名: J. Phys. Chem. A. 巻: 123 (17) 号: 17 ページ: 3928-3934
  • DOI: 10.1021/acs.jpca.9b03018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Aquaporin-4-dependent glymphatic solute transport in the rodent brain (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Mestre*, LM. Hablitz*, ALB. Xavier*, W. Feng*, W. Zou*, T. Pu*, H. Monai*, G. Murlidharan*, RM. Castellanos Rivera*, MJ. Simon*, MM. Pike*, V. Pla*, T. Du*, BT. Kress*, X. Wang, BA. Plog, AS. Thrane, I. Lundgaard, Y. Abe, M. Yasui, JH. Thomas, M. Xiao, H. Hirase, A. Asokan, JJ. Iliff, M. Nedergaard
  • 雑誌名: eLife 巻: 7
  • DOI: 10.7554/elife.40070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of diffusion-weighted MRI and anti-Stokes Raman scattering (CARS) measurements of the inter-compartmental exchange-time of water in expression-controlled aquaporin-4 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Obata Takayuki、Kershaw Jeff、Tachibana Yasuhiko、Miyauchi Takayuki、Abe Yoichiro、Shibata Sayaka、Kawaguchi Hiroshi、Ikoma Yoko、Takuwa Hiroyuki、Aoki Ichio、Yasui Masato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 17954-17954
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36264-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アクアポリンと脳水流のダイナミクス (2021)
  • 著者名/発表者名: 安井正人
  • 学会等名: 第１５回北海道大学医学研究院連携研究センター研究成果発表会
  • 招待講演
• [学会発表] Water biology and medicine -roles of aquaporins in biological system (2021)
  • 著者名/発表者名: 安井正人
  • 学会等名: The 4th Aquaphotomics International Conference
  • 招待講演
• [学会発表] アクアポリン４の機能と神経変性疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安井正人
  • 学会等名: 名古屋分子標的イメージングセミナー（エーザイ㈱）
  • 招待講演
• [学会発表] 脳内における水のダイナミクスとアクアポリン４ (2020)
  • 著者名/発表者名: 安井正人
  • 学会等名: 日本神経病理学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脳内における水のダイナミクスとアクアポリン４ (2020)
  • 著者名/発表者名: 安井正人
  • 学会等名: WEB講演会 視神経炎 Up To Date (帝人ヘルスケア)
  • 招待講演
• [学会発表] ALSの病態進行におけるグリアリンパ系の関与Involvement of glymphatic system in amyotrophic lateral sclerosis pathology (2020)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 美嘉子、麻野 珠都、設楽 周聖、阿部 陽一郎、安井 正人、徳田 栄一、古川 良明、三澤 日出巳
  • 学会等名: 第93回薬理学会年会
• [学会発表] アクアポリン４欠損に感受性のアミロイド沈着・神経炎症に続いて起こる第二の神経変性過程 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 陽一郎、池川 夏実、村上 峰宇、田中 拓海、新倉 貴子、村松 恭祐、山田 薫、橋本 唯史、後藤 元人、山本 大地、川井 健司、合田 和香美、吉田 慶多朗、服部 聡子、宮川 剛、田中 謙二、三村 將、岩坪 威、秦 順一、安井 正人
  • 学会等名: 第４２回日本神経科学大会 第６２回日本神経化学会大会（新潟）
• [学会発表] Aquaporin-4の欠損はタウの蓄積と神経細胞死を増悪させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 石田和久、山田薫、橋本唯史、阿部陽一郎、安井正人、岩坪威
  • 学会等名: 第３８回日本認知症学会学術集会（東京）
• [学会発表] アクアポリン４の抗体依存的内在化後のライソゾームへの輸送に於ける277番目のチロシン及び259番目のリジンから270番目のアラニンの間の領域の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部陽一郎、鈴木亮介、合田和香美、安井正人
  • 学会等名: 第４２回日本分子生物学会年会（福岡）
• [学会発表] アクアポリン４は水中毒によるparavascular spaceの閉塞と脳神経活動の低下を促進するAquaporin-4 facilitates paravascular space closure and neuronal activity reduction after water intoxication (2019)
  • 著者名/発表者名: 石川 智愛、畝川 美悠紀、冨田 裕、中原 仁、安井 正人
  • 学会等名: 第93回薬理学会年会
• [学会発表] 5xFADにおけるアミロイドβ蓄積や神経炎症以外に対するAQP4の神経保護的役割A neuroprotective role of aquaporin-4 against other than amyloid β deposition or neuroinflammation in the 5xFAD transgenic mice model. (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 陽一郎、池川 夏実、村上 峰宇、田中 拓海、新倉 貴子、村松 恭祐、山田 薫、橋本 唯史、後藤 元人、山本 大地、川井 健司、合田 和香美、吉田 慶多朗、服部 聡子、宮川 剛、田中 謙二、三村 將、岩坪 威、秦 順一、安井 正人
  • 学会等名: 第93回薬理学会年会
• [学会発表] アクアポリン研究の最前線～病態生理の理解から新たな診断・治療法の開発まで～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 安井 正人
  • 学会等名: In vivo実験医学シンポジウム
  • 招待講演