Glycocalyx（細胞表面糖鎖層）によるBリンパ球活性化制御の研究

• 研究課題/領域番号: 18H02610
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 鍔田 武志 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80197756)
• 研究分担者: 赤津 ちづる 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (60735984) ; 王 継揚 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 特任講師 (80231041)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: Glycocalyx / レクチン / シスリガンド / Bリンパ球 / 免疫不全 / シグナル伝達 / シアル酸 / Siglec / CD22 / BCR / 糖鎖シスリガンド / チロシンホスファターゼ / Proximity labeling / 分化過程での制御 / CD72 / proximity labeling / CEACAM-1

研究成果の概要

細胞表面には糖タンパク質や糖脂質が存在し、これらの糖鎖からなる糖鎖の層が形成される。この糖鎖の層は糖皮(Glycocalyx)と呼ばれる。Glycocalyx内では特定の糖鎖を認識するタンパク質であるレクチンと糖鎖が会合する。本研究では、B細胞に発現する抑制性の受容体でシアル酸を認識するレクチンであるCD22が複数の異なるシアル酸含有分子と会合することで、B細胞抗原受容体の機能を正または負に制御し、B細胞のクオリティーコントロールに関わることを示し、Glycocalyx内での分子間相互作用の重要性を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

レクチンは種々の異なる糖タンパク質や糖脂質に結合し、その結合はタンパク質同士の結合に比べて弱い場合が多いため、レクチンの役割には不明な点が多い。本研究では、種々の新規ツールを駆使することで、レクチンの１つであるCD22とその糖鎖リガンドとの相互作用がどのようにCD22の機能を制御し、細胞機能を制御するかを明らかにした。このことで、レクチンと糖鎖の相互作用の重要性を明らかにするとともに、その解析法を進歩させた。また、CD22が免疫不全B細胞の機能を回復させることを明らかにしたことは、免疫不全症の新たな治療法の開発に結びつくと期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Stanford University/Duke University/UCSF(米国)
• [国際共同研究] University of Erlangen(ドイツ)
• [国際共同研究] University of Alberta(カナダ)
• [雑誌論文] The inhibitory coreceptor CD22 restores B cell signaling by developmentally regulating <i> Cd45 ^?/? </i> immunodeficient B cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Akatsu Chizuru、Alborzian Deh Sheikh Amin、Matsubara Naoko、Takematsu Hiromu、Schweizer Astrid、Abdu-Allah Hajjaj H. M.、Tedder Thomas F.、Nitschke Lars、Ishida Hideharu、Tsubata Takeshi
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 15 号: 723 ページ: 723-723
  • DOI: 10.1126/scisignal.abf9570
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Role of inhibitory B cell co‐receptors in B cell self‐tolerance to non‐protein antigens* (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsubata Takeshi
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 307 号: 1 ページ: 53-65
  • DOI: 10.1111/imr.13059
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Protein Tyrosine Phosphatase SHP-1 (PTPN6) but Not CD45 (PTPRC) Is Essential for the Ligand-Mediated Regulation of CD22 in BCR-Ligated B Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Alborzian Deh Sheikh Amin、Akatsu Chizuru、Abdu-Allah Hajjaj H. M.、Suganuma Yuki、Imamura Akihiro、Ando Hiromune、Takematsu Hiromu、Ishida Hideharu、Tsubata Takeshi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 206 号: 11 ページ: 2544-2551
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A CD22?Shp1 phosphatase axis controls integrin β7 display and B cell function in mucosal immunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Ballet Romain、Brennan Martin、Brandl Carolin、Feng Ningguo、Berri Jeremy、Cheng Julian、Oc?n Borja、Alborzian Deh Sheikh Amin、Marki Alex、Bi Yuhan、Abram Clare L.、Lowell Clifford A.、Tsubata Takeshi、Greenberg Harry B.、Macauley Matthew S.、Ley Klaus、Nitschke Lars、Butcher Eugene C.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 22 号: 3 ページ: 381-390
  • DOI: 10.1038/s41590-021-00862-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of Siglec Cis-Ligands by Proximity Labeling (2020)
  • 著者名/発表者名: Alborzian Deh Sheikh Amin、Akatsu Chizuru、Tsubata Takeshi
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 2132 ページ: 75-83
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-0430-4_8
  • ISBN: 9781071604298, 9781071604304
• [雑誌論文] Inhibitory B cell co-receptors and autoimmune diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsubata, T
  • 雑誌名: Immunol. Med. 巻: 42 ページ: 108-116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Essential role of NADPH oxidase-dependent production of reactive oxygen species in maintenance of sustained B cell receptor signaling and B cell proliferation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Feng, Y.-y., Tang, M., Suzuki, M., Gunasekara, C., Anbe, Y., Hiraoka, Y., Liu. J., Grasberger, H., Ohkita, M., Matsumura, Y., Wang, J.-y. and Tsubata, T.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 202 ページ: 2546-2557
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD22-binding synthetic sialosides regulate B lymphocyte proliferation through CD22 ligand-dependent and independent pathways, and enhance antibody production in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsubara, N., Imamura, A., Yonemizu, T., Akatsu, C., Yang, H., Ueki, A., Watanabe, N., Abdu-Allah, H., Numoto, N., Takematsu, H., Kitazume, S., Tedder, T. F., Marth, J. D., Ito, N., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M. and Tsubata, T.
  • 雑誌名: Front. Immunol. 巻: 9 ページ: 820-820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ligand recognition determines the role of inhibitory B cell co-receptors in the regulation of B cell homeostasis and autoimmunity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsubata, T.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 9 ページ: 2276-2276
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 抑制性B細胞共受容体 CD22(Siglec-2) による糖鎖依 存的な免疫不全B細胞の機能回復 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤津ちづる、Alborzian-Deh-Sheikh Amin、鍔田武志.
  • 学会等名: 第 94 回日本生化学会大会
• [学会発表] The SHP-1-activating inhibitory co-receptor CD22 paradoxically augments BCR signaling in immunodeficient B cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chizuru Akatsu, Amin Alborzian Deh Sheikh and Takeshi Tsubata.
  • 学会等名: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] Development of anti-CD22 antibody that inhibits ligand binding of CD22. (2019)
  • 著者名/発表者名: Long Wang、Endo Ayaka、Takematsu Hiromu、Fedder Thomas、Tsubata Takeshi.
  • 学会等名: The Regular Meeting of the Japanese Biochemical Society Kanto Branch
• [学会発表] 抑制性 B 細胞共受容体 CD72 による SLE 関連自己抗原への自己免疫応答の抑制 (2019)
  • 著者名/発表者名: 赤津ちづる、遠藤萌恵、沼本修孝、Quan-Zhen Li、関根英治、藤田禎三、伊藤暢聡、鍔田武志 .
  • 学会等名: 第 34 回自己免疫研究会
• [学会発表] 内因性糖鎖リガンドによる CD22/Siglec-2 の機能制御. (2019)
  • 著者名/発表者名: Amin Alborzian Deh Sheikh, 赤津ちづる、鍔田武志.
  • 学会等名: 第 5 回糖鎖免疫研究会
• [学会発表] The Inhibitory B Cell Co-Receptor CD72 Regulates Tolerance to Self Nucleic Acids Crucial for Development of Systemic Lupus Erythematosus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Tsubata
  • 学会等名: Keystone Symposia, B cells: Mechanisms in Immunity and Autoimmunity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of CD22 glycan cis-ligands in the regulation of B cell tonic signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Amin Alborzian Deh Sheikh, Chizuru Akatsu, Hideharu Ishida and Takeshi Tsubata.
  • 学会等名: The Regular Meeting of the Japanese Biochemical Society Kanto Branch
• [学会発表] The role of ligand recognition of SHP-1 activating receptor CD22 in the regulation of B cell tonic signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Amin Alborzian Deh Sheikh, Chizuru Akatsu, Hideharu Ishida and Takeshi Tsubata.
  • 学会等名: Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery (ICPP13)
  • 国際学会
• [学会発表] Ligand recognition determines functional properties of inhibitory B cell co-receptors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Tsuabta.
  • 学会等名: International Symposium on B cells
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of CD72 in the regulation of autoantibody production and type 1 interferon production in autoimmune disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chizuru Akatsu, Quan-Zhen Li, and Takeshi Tsubata
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [学会発表] CD22 の糖鎖リガンドは B 細胞抗原受容体 （BCR）の機能変化依存的に CD22 の BCR 抑制機能を制御する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤津ちづる、Alborzian-Deh-Sheikh Amin、石田秀治、鍔田武志
  • 学会等名: 第 91 回日本生化学会大会
• [図書] Identification of Siglec Cis-ligands by Proximity Labeling. In “Lectin Purification and Analysis: Methods and Protocols” ed. by Jun Hirabayashi (2020)
  • 著者名/発表者名: Alborzian Deh Sheikh, A., Akatsu, C. and Tsubata, T.
  • 総ページ数: 693
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9781071604298
• [図書] Development of Siglec Regulators. In “Glycoscience: Basic Science to Applications” ed. by Naoyuki Taniguchi, Tamao Endo, Jun Hirabayashi, Shoko Nishihara, Kenji Kadomatsu, Kazunari Akiyoshi and Kiyoko F. Aoki-Kinoshita (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsubata, T
  • 総ページ数: 405
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811358562