次世代測定技術を用いた生体内オートファジー動態解析

• 研究課題/領域番号: 18H02611
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 順天堂大学 (2019-2020); 新潟大学 (2018)
• 研究代表者: 小松 雅明 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90356254)
• 研究分担者: 大江 知之 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (30624283)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2019年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2018年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: オートファジー / 選択的オートファジー / Nrf2 / LC3 / Keap1 / オートファジープローブ / 低分子化合物 / プローブ / p62 / 化合物

研究成果の概要

本研究課題から、世界初の選択的オートファジー阻害マウスの開発に成功した。本マウスは、オートファジーにおける選択的オートファジーの割合、選択的オートファジー生理的意義、新規オートファジー基質のスクリーニングなどオートファジー研究の強力なツールとなる。分子メカニズムに基づいた強力なNrf2活性化剤KMN003を開発し、in vivo（塗布）においてもその効果を確かめた。Nrf2活性化剤は、多発性硬化症や糖尿病性腎症の治療薬となることから、これら病態マウスモデルを用いた薬効検証が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

世界初の選択的オートファジー阻害マウスの開発に成功した。また、強力なNrf2活性化剤KMN003を開発し、マウス生体内においてもその効果を確かめた。オートファジー、Nrf2ともに神経変性疾患やがん等の重篤疾患の発症予防に中心的な役割を持つことが分かっており、本研究により開発されたマウスや低分子化合物が、基礎研究のみならずヒト疾患発症機構の解明や予防機序の解明に役立つことが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of Turku(フィンランド)
• [国際共同研究] University of Helsinki(フィンランド)
• [国際共同研究] Hannam University(韓国)
• [国際共同研究] University of Turku/University of Helsinki(フィンランド)
• [国際共同研究] Hannam University(韓国)
• [国際共同研究] The University of Western Australia(オーストラリア)
• [国際共同研究] Goethe University(ドイツ)
• [国際共同研究] Hannam University(韓国)
• [国際共同研究] Aarhus University(デンマーク)
• [雑誌論文] Essential role of autophagy in protecting neonatal haematopoietic stem cells from oxidative stress in a p62-independent manner (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura Naho、Ito Chiaki、Ooshio Takako、Tadokoro Yuko、Kohno Susumu、Ueno Masaya、Kobayashi Masahiko、Kasahara Atsuko、Takase Yusuke、Kurayoshi Kenta、Si Sha、Takahashi Chiaki、Komatsu Masaaki、Yanagawa Toru、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 1666-1679
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81076-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] p62/SQSTM1-droplet serves as a platform for autophagosome formation and anti-oxidative stress response (2021)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Gudmundsson SR, Sou YS, Ichimura Y, Tamura N, Kazuno S, Ueno T, Miura Y, Noshiro D, Abe M, Mizushima T, Miura N, Okuda S, Motohashi H, Lee JA, Sakimura K, Ohe T, Noda NN, Waguri S, Eskelinen EL, Komatsu M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 16-16
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20185-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autophagic receptor p62 protects against glycation‐derived toxicity and enhances viability (2020)
  • 著者名/発表者名: Gemma Aragones, Kalavathi Dasuri, Opeoluwa Olukorede, Sarah G Francisco, Carol Renneburg, et al.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 19 号: 11
  • DOI: 10.1111/acel.13257
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LC3 lipidation is essential for TFEB activation during the lysosomal damage response to kidney injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Nakamura et al.,
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 22 号: 10 ページ: 1252-1263
  • DOI: 10.1038/s41556-020-00583-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Monitoring Autophagy Flux and Activity: Principles and Applications (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno Takashi、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: BioEssays 巻: 42 号: 11 ページ: 2000122-2000122
  • DOI: 10.1002/bies.202000122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitors of the protein-protein interaction between phosphorylated p62 and Keap1 attenuate chemoresistance in a human hepatocellular carcinoma cell line (2020)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yasuda, Tomoyuki Ohe, Kyoko Takahashi, Riyo Imamura, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe, Yoshinobu Ichimura, Masaaki Komatsu, Masayuki Yamamoto, Tetsuo Nagano, Tadahiko Mashino
  • 雑誌名: Free Radical Research 巻: Mar 30 号: 11-12 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1080/10715762.2020.1732955
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ユビキチン介在性選択的オートファジー (2020)
  • 著者名/発表者名: 一村義信、小松雅明
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 272 ページ: 771-781
• [雑誌論文] オートファジーとがん (2020)
  • 著者名/発表者名: 一村義信、小松雅明
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 272 ページ: 893-898
• [雑誌論文] 飢餓代謝におけるオートファジーの役割の解明へむけて――メタボローム解析によるアプローチ (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉浦悠毅、小松雅明
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 272 ページ: 951-957
• [雑誌論文] A homozygous UBA5 pathogenic variant causes a fatal congenital neuropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Cabrera-Serrano Macarena、Coote David Joseph、Azmanov Dimitar、Goullee Hayley、Andersen Erik、McLean Catriona、Davis Mark、Ishimura Ryosuke、Stark Zornitza、Vallat Jean-Michel、Komatsu Masaaki、Kornberg Andrew、Ryan Monique、Laing Nigel G、Ravenscroft Gina
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: - 号: 12 ページ: 835-842
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106496
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Heparan sulfate and clusterin: Cleaning squad for extracellular protein degradation (2020)
  • 著者名/発表者名: Sanchez-Martin Pablo、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 巻: 219 号: 3
  • DOI: 10.1083/jcb.202001159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NBR1‐mediated p62‐liquid droplets enhance the Keap1‐Nrf2 system (2020)
  • 著者名/発表者名: Sanchez-Martin Pablo、Sou Yu‐shin、Kageyama Shun、Koike Masato、Waguri Satoshi、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physiological Stress Response by Selective Autophagy (2020)
  • 著者名/発表者名: Sanchez-Martin Pablo、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: Journal of Molecular Biology 巻: 432 ページ: 53-62
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 飢餓代謝におけるオートファジーの役割の解明へむけてーメタボローム解析によるアプローチ (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉浦悠毅、小松雅明
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 272 ページ: 951-957
• [雑誌論文] 拡大する選択的オートファジーによる細胞制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小松 雅明
  • 雑誌名: 生化学 巻: 91 号: 5 ページ: 595-601
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2019.910595
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2019-10-25
• [雑誌論文] Loss of autophagy impairs physiological steatosis by accumulation of NCoR1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi SS, Sou YS, Saito T, Kuma A, Yabe T, Sugiura Y, Lee HC, Suematsu M, Yokomizo T, Koike M, Terai S, Mizushima N, Waguri S, Komatsu M.
  • 雑誌名: Life Sci Alliance. 巻: 3 号: 1 ページ: 201900513-201900513
  • DOI: 10.26508/lsa.201900513
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperosmotic Stress Induces Unconventional Autophagy Independent of the Ulk1 Complex (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamura Naoki、Kageyama Shun、Komatsu Masaaki、Waguri Satoshi
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 39 号: 16
  • DOI: 10.1128/mcb.00024-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of autophagy in chondrocytes causes severe growth retardation (2019)
  • 著者名/発表者名: Horigome Yoji、Ida-Yonemochi Hiroko、Waguri Satoshi、Shibata Shunichi、Endo Naoto、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 16 号: 3 ページ: 501-511
  • DOI: 10.1080/15548627.2019.1628541
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] オートファジーと酸化ストレス (2019)
  • 著者名/発表者名: 蔭山俊
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 72 ページ: 21-28
• [雑誌論文] An atypical LIR motif within UBA5 (ubiquitin like modifier activating enzyme 5) interacts with GABARAP proteins and mediates membrane localization of UBA5. (2019)
  • 著者名/発表者名: Huber J, Obata M, Gruber J, Akutsu M, L?hr F, Rogova N, Guntert P, Dikic I, Kirkin V, Komatsu M, Dotsch V, Rogov VV.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 16 号: 2 ページ: 256-270
  • DOI: 10.1080/15548627.2019.1606637
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autophagy regulates lipid metabolism through selective turnover of NCoR1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Tetsuya、Kuma Akiko、Sugiura Yuki、Ichimura Yoshinobu、Obata Miki、Kitamura Hiroshi、Okuda Shujiro、Lee Hyeon-Cheol、Ikeda Kazutaka、Kanegae Yumi、Saito Izumu、Auwerx Johan、Motohashi Hozumi、Suematsu Makoto、Soga Tomoyoshi、Yokomizo Takehiko、Waguri Satoshi、Mizushima Noboru、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 41467-41467
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08829-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Measuring Nonselective and Selective Autophagy in the Liver. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno T and Komatsu M
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 1880 ページ: 535-540
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-8873-0_34
  • ISBN: 9781493988723, 9781493988730
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62/SQSTM1 : ‘Jack of all trades’ in health and cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sánchez-Martin P, Saito T, Komatsu M.
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 286 号: 1 ページ: 8-23
  • DOI: 10.1111/febs.14712
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p62/SQSTM1-steering the cell through health and disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sánchez-Martin P, Komatsu M.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 131 号: 21 ページ: 222836-222836
  • DOI: 10.1242/jcs.222836
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attenuation of cGAS‐STING signaling is mediated by a p62/SQSTM1‐dependent autophagy pathway activated by TBK1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Prabakaran Thanes、...Paludan Soren R
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: - 号: 8
  • DOI: 10.15252/embj.201797858
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Autophagy and the Ufm1-system (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Autophagy India Network webinar lecture series 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ER-phagy Mediated by the Ufm1-System (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA Autophagy: Mechanisms and Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] p62/SQSTM1-droplet serves as a platform for autophagosome formation and antioxidative stress response (2020)
  • 著者名/発表者名: Shun Kageyama, Sigurdur Gudmundsson, Yu-Shin Sou, ..., Masaaki Komatsu
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA Autophagy: Mechanisms and Disease
  • 国際学会
• [学会発表] E3-ligase for the UFM1-system acts as an adaptor for ER-phagy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Ishimura, Afnan El-Gowily, Nobuo N Noda , Masaaki Komatsu
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA Autophagy: Mechanisms and Disease
  • 国際学会
• [学会発表] Selective turnover of p62-liquid droplets through autophagy (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: International Conference on Autophagy and Lysosomes
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 選択的マクロオートファジー：分子から生理機能まで (2019)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: Science Pioneers Consortium 2019
  • 招待講演
• [学会発表] Selective turnover of p62-bodies through autophagy (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Seoul National University Bioscience Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 選択的マクロオートファジー：分子から生理機能まで (2019)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第4回抗酸菌研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Selective turnover of p62-bodies through autophagy (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: 9th International Symposium on Autophagy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Selective turnover of p62-liquid droplets through autophagy (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] オートファジー、選択性が生む細胞制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第19回お茶の水眼アレルギー研究会
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーと癌：両刃の剣 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第31回文京脳腫瘍研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 選択的マクロオートファジー：分子から生理機能まで (2019)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジー欠損マウスの解析から何がわかったか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 2019年日本毒性病理学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Autophagy regulates lipid metabolism (Bioenergetics and NAFLD) (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Asia Pacific Association for Study of Liver (APASL) meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Selective autophagy regulates lipid-oxidation through NCoR1-PPARα-axis (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia meeting on Ubiquitin Family, Autophagy & Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Selective Autophagy Regulates Lipid Metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Keystone Symposia, Selective Autophagy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] オートファジーの生理機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第91回日本整形外科学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Selective Autophagy Regulates Lipid-oxidation (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: 24th IUBMB-15th FAOBMB Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 選択的オートファジー：創薬ターゲットとなるか？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 日本分析化学会第67年会
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーシステムの作動原理と多様性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
• [学会発表] がんとオートファジー (2018)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [備考] 順天堂大学医学部生理学第二講座
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kikan_saibou/
• [備考] 日本学術振興会 日中韓フォーサイト事業 オートファジー、代謝と神経変性疾患
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kikan_saibou/
• [備考] 文部科学省 新学術領域研究 マルチモードオートファジー 多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解
  • URL: http://proteolysis.jp/multimode_autophagy/
• [備考] 日本学術振興会 日中韓フォーサイト事業 オートファジー、代謝と神経変性疾患
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/bc1/A3/index.html