エピゲノム因子による核小体－ミトコンドリアのネットワーク機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02618
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中尾 光善 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00217663)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: エピゲノム / 核小体 / ミトコンドリア / 遺伝子 / クロマチン / 代謝

研究成果の概要

細胞内の核小体とミトコンドリアの連動性に着目し、新規のエピゲノム機構を明らかにすることを目的とした。siRNAライブラリーを用いて、核小体とミトコンドリアの構造・機能に関わる15分子を見出し、その解析を実施した。NSD2/WHSC1/MMSETメチル化酵素が細胞老化を防御して、細胞周期を促進する遺伝子群の発現を維持する役割を見出した。また、代謝とエピゲノムの観点から細胞老化の表現型に多様性があることを提唱した。LSD1/KDM1A脱メチル化酵素が骨格筋分化において、またLSD2/KDM1Bが褐色脂肪細胞・ベージュ細胞の分化において、エピゲノムとミトコンドリアを連動させることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞の代謝の恒常性には、エネルギー（ATP）の合成と消費のバランスが重要である。その大半は、細胞質側のミトコンドリアでATPが合成され、核側の核小体によるリボソーム形成とタンパク質合成でATPが消費されている。このバランスを制御する機序については不明な点が多い。核小体とミトコンドリアの連動性に着目し、新規のエピゲノム制御機構を明らかにすることを目指した。核小体－ミトコンドリアのネットワークの基軸解明に迫り、生理と病態への関わりを明らかにするという学術的・社会的な意義がある。

研究成果

• [国際共同研究] Leicester大学/Imperial College, London/Cambridge大学(英国)
• [国際共同研究] Cologne大学(ドイツ)
• [国際共同研究] 国立衛生学研究所NIH/Texas大学(米国)
• [国際共同研究] Khon Kaen大学(タイ)
• [国際共同研究] Novartis Pharma AG(スイス)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] Cologne大学(ドイツ)
• [国際共同研究] Leicester大学/Imperial College, London/Cambridge大学(英国)
• [国際共同研究] 国立衛生学研究所NIH/Texas大学(米国)
• [国際共同研究] Khon Kaen大学(タイ)
• [国際共同研究] Novartis Pharma AG(スイス)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] Leicester大学/Cambridge大学(英国)
• [国際共同研究] 国立衛生学研究所/Texas大学(米国)
• [国際共同研究] Novartis Pharma AG(スイス)
• [国際共同研究] Cologne大学(ドイツ)
• [国際共同研究] Khon Kaen大学(タイ)
• [雑誌論文] High glucose-ROS conditions enhance the progression in cholangiocarcinoma via upregulation of MAN2A2 and CHD8 (2021)
  • 著者名/発表者名: Thonsri U, Wongkham S, Wongkham C, Hino S, Nakao M, Roytrakul S, Koga T, Seubwai W
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 1 ページ: 254-264
  • DOI: 10.1111/cas.14719
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The NSD2/WHSC1/MMSET methyltransferase prevents cellular senescence-associated epigenomic remodeling (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Tanaka, Tomoka Igata, Kan Etoh, Tomoaki Koga, Shin-ichiro Takebayashi, and Mitsuyoshi Nakao.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: － 号: 7 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1111/acel.13173
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cellular Senescence Variation by Metabolic and Epigenomic Remodeling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakao M, Tanaka H, Koga T.
  • 雑誌名: Trends Cell Biol 巻: 30 号: 12 ページ: 919-922
  • DOI: 10.1016/j.tcb.2020.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful generation of epigenetic disease model mice by targeted demethylation of the epigenome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horii T, Morita S, Hino S, Kimura M, Hino Y, Kogo H, Nakao M & Hatada I
  • 雑誌名: Genome Biology 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 77-77
  • DOI: 10.1186/s13059-020-01991-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRD4 promotes metastatic potential in oral squamous cell carcinoma through the epigenetic regulation of the MMP2 gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tatsuro、Hirosue Akiyuki、Nakamoto Masafumi、Yoshida Ryoji、Sakata Junki、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Nagao Yuka、Nagata Masashi、Takahashi Nozomu、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Nakao Mitsuyoshi、Saitoh Noriko、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 123 号: 4 ページ: 580-590
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0907-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Splicing- and demethylase-independent functions of LSD1 in zebrafish primitive hematopoiesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamaoki Junya、Takeuchi Miki、Abe Ryo、Kaneko Hiroshi、Wada Taeko、Hino Shinjiro、Nakao Mitsuyoshi、Furukawa Yusuke、Kobayashi Makoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 8521-8521
  • DOI: 10.1038/s41598-020-65428-9
  • NAID: 120007163350
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally distinct DCs that control allergic skin inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Koga, Fumiyuki Sasaki, Kazuko Saeki, Soken Tsuchiya, Toshiaki Okuno, Mai Ohba, Takako Ichiki, Satoshi Iwamoto, Hirotsugu Uzawa, Keiko Kitajima, Chikara Meno, Eri Nakamura, Norihiro Tada, Yoshinori Fukui, Junichi Kikuta, Masaru Ishii, Yukihiko Sugimoto, and Mitsuyoshi Nakao, Takehiko Yokomizo.
  • 雑誌名: Cellular & Molecular Immunology 巻: 8 号: 6 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41423-020-00559-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Computational analysis of morphological and molecular features in gastric cancer tissues. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Tokunaga K, Koga T, Goldberg I, Sakamoto C, *Saitoh N, *Nakao M
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 9 号: 6 ページ: 2223-2234
  • DOI: 10.1002/cam4.2885
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct roles of NAD+-Sirt1 and FAD-LSD1 pathways in metabolic response and tissue development (2019)
  • 著者名/発表者名: M. Nakao, K. Anan, H. Araki, and S. Hino.
  • 雑誌名: Trends Endocrinol. Metab. 巻: 30 号: 7 ページ: 409-412
  • DOI: 10.1016/j.tem.2019.04.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysine-specific demethylase-2 is distinctively involved in brown and beige adipogenic differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takase Ryuta、Hino Shinjiro、Nagaoka Katsuya、Anan Kotaro、Kohrogi Kensaku、Araki Hirotaka、Hino Yuko、Sakamoto Akihisa、Nicholson Thomas B.、Chen Taiping、Nakao Mitsuyoshi
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 号: 4 ページ: 5300-5311
  • DOI: 10.1096/fj.201801422rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Eleanor ncRNAs activate the topological domain of the ESR1 locus to balance against apoptosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: †Abdalla MOA, †Yamamoto T, Maehara K, Ohkawa Y, Miura H, Hiratani I, Nakayama H, Nakao M, *Saitoh N
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 3778-3778
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11378-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mesenchymal actomyosin contractility is required for androgen-driven urethral masculinization in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Acebedo AR, Suzuki K, Hino S, Alcantara MC, Sato Y, Haga H, Matsumoto KI, Nakao M, Shimamura K, Takeo T, Nakagata N, Miyagawa S, Nishinakamura R, Adelstein RS, Yamada G.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: eCollection 号: 1 ページ: 95-95
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0336-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endocrine therapy-resistant breast cancer model cells are inhibited by soybean glyceollin I through Eleanor non-coding RNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tatsuro、Sakamoto Chiyomi、Tachiwana Hiroaki、Kumabe Mitsuru、Matsui Toshiro、Yamashita Tadatoshi、Shinagawa Masatoshi、Ochiai Koji、Saitoh Noriko、Nakao Mitsuyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 15202-15202
  • DOI: 10.1038/s41598-018-33227-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer Navigation Strategy for Endocrine Therapy-Resistant Breast Tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakao Mitsuyoshi、Fujiwara Saori、Iwase Hirotaka
  • 雑誌名: Trends in Cancer 巻: 4 号: 6 ページ: 404-407
  • DOI: 10.1016/j.trecan.2018.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LSD1 mediates metabolic reprogramming by glucocorticoids during myogenic differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Anan, S. Hino, N. Shimizu, A. Sakamoto, K. Nagaoka, R. Takase, K. Kohrogi, H. Araki, Y. Hino, S. Usuki, S. Oki, H. Tanaka, K. Nakamura, F. Endo, and M. Nakao
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 18 号: 11 ページ: 5441-5454
  • DOI: 10.1093/nar/gky234
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal undernutrition during early pregnancy inhibits postnatal growth of the tibia in the female offspring of rats by alteration of chondrogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Tomoko、Hino Kodai、Kono Tadaaki、Takano Atsushi、Nitta Norihisa、Ushio Noritoshi、Hino Shinjiro、Takase Ryuta、Kudo Motoi、Daigo Yataro、Morita Wataru、Nakao Mitsuyoshi、Nakatsukasa Masato、Tamagawa Toshihiro、Rafiq Ashiq Mahmood、Matsumoto Akihiro、Otani Hiroki、Udagawa Jun
  • 雑誌名: General and Comparative Endocrinology 巻: 260 号: 1 ページ: 58-66
  • DOI: 10.1016/j.ygcen.2017.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] エピゲノム制御による表現型バリエーションの分子基盤 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第8回日本骨格筋生物学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素KDM7Aによるマクロファージの極性化制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、洪性賢、井形朋香、衛藤貫、日野信次朗、中尾光善
  • 学会等名: 第14回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] リボソームタンパク質RPL5 によるリボソームDNA3次元構造と核小体の物性制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松森はるか、渡邉健司、中尾光善、斉藤典子
  • 学会等名: 第14回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] 栄養環境に応答するエピゲノム機構と表現型制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] LSD1による環境応答性エピゲノムは骨格筋線維型と代謝型の可塑性に関わる (2019)
  • 著者名/発表者名: 荒木裕貴、日野信次朗、阿南浩太郎、興梠健作、高瀬隆太、中尾光善
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会（ワークショップ：外部環境要因によるエピゲノム機構の破綻とその制御戦略）
  • 招待講演
• [学会発表] Flavin-dependent histone demethylases link nutrient sensing to metabolic adaptation (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Hino, K. Anan, H. Araki, K. Kohrogi, R. Takase, and M. Nakao
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会（ワークショップ：Molecular mechanism of various nutrients causing biological reaction）
  • 招待講演
• [学会発表] エピゲノム機構による表現型制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会（シンポジウム：エピゲノムの揺らぎと疾患）
  • 招待講演
• [学会発表] LSD1 inhibition compromises subtype-specific metabolism and sensitizes to iron deprivation in acute myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Hino, K. Kohrogi, K. Anan, H. Araki, and M. Nakao
  • 学会等名: Nature Conference on Cellular Metabolism
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 内分泌因子によるエピゲノム制御を介した骨格筋細胞の代謝リプログラミング (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿南浩太郎、日野信次朗、高瀬隆太、興梠健作、荒木裕貴、中尾光善
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会（ワークショップ：ユビキチンonクロマチン）
  • 招待講演
• [学会発表] エピゲノム因子によるミトコンドリア機能と細胞制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿南浩太郎、田中宏、井形朋香、荒木裕貴、日野信次朗、中尾光善
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会（ワークショップ：筋ミトコンドリア研究の新展開）
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクスゲノミクス研究における最近の進歩 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第19回日本分子脳神経外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of LSD1 family proteins in energy metabolism and pathophysiology (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Nakao
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エピゲノム因子による細胞老化と病態の分子基盤 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第29回フォーラム・イン・ドージン（細胞と個体の老化生物学-科学は不老長寿に迫れるか）
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer navigation strategy in endocrine therapy-resistant breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Nakao
  • 学会等名: The 34th International Kumamoto Medical Bioscience Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エピゲノムからDOHaD説を科学する (2018)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第17回生殖バイオロジー東京シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] エネルギー代謝とその病態に関わるエピゲノム記憶 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: The 5th Diabetes Research Innovation Symposium 2018
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic remodeling of energy metabolism and cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Nakao
  • 学会等名: Special Seminar in Khon Kaen University
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] あなたと私はどうして違う？ 体質と遺伝子のサイエンス (2018)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 日本臨床栄養協会レベルアップセミナー
  • 招待講演
• [図書] 実験医学増刊（個人差の理解へ向かう肥満症研究） (2021)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗、荒木裕貴、中尾光善
  • 総ページ数: 228
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 糖尿病・内分泌代謝科 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒木裕貴、日野信次朗、中尾光善
  • 総ページ数: 340
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 早産児,低出生体重児の成長と発達のみかた－出生からAYA世代まで－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 総ページ数: 301
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 遺伝子医学MOOK別冊（最新遺伝医学研究と遺伝カウンセリング） (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿南浩太郎、中尾光善
  • 総ページ数: 304
  • 出版者: メディカル・ドゥ
• [図書] 生化学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿南浩太郎、日野信次朗、中尾光善
  • 出版者: 日本生化学会
• [図書] 環境とエピゲノム―からだは環境によって変わるのか？― (2018)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 総ページ数: 192
  • 出版者: 丸善出版
• [図書] 実験医学別冊（がん不均一性を理解し、治療抵抗性に挑む がんはなぜ進化するのか？再発するのか？） (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原沙織、中尾光善
  • 総ページ数: 199
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 熊本大学発生医学研究所
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp
• [産業財産権] グリセオリンＩの作用機序とその利用 (2019)
  • 発明者名: 山本達郎；立和田博昭；齋藤典子；中尾光善
  • 権利者名: 山本達郎；立和田博昭；齋藤典子；中尾光善
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] 浮遊性細胞のリアルタイム測定トレイと測定装置、ならびにそれを用いた測定方法 (2018)
  • 発明者名: 中尾光善；日野信次朗；興梠健作；岩佐 卓哉；熊谷 聡士
  • 権利者名: 中尾光善；日野信次朗；興梠健作；岩佐 卓哉；熊谷 聡士
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-178967
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] グリセオリンＩの作用機序とその利用 (2018)
  • 発明者名: 山本達郎；立齋藤典子；中尾光善；松井利郎；井手剛；落合孝次
  • 権利者名: 山本達郎；立齋藤典子；中尾光善；松井利郎；井手剛；落合孝次
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-192177
  • 出願年月日: 2018